肿瘤新药临床研发设计要点
/根据迟海东博士演讲PPT整理
一、药物研发的模式
二、Ⅰ期临床研究
- 一般包括单次给药（16-24人）或多次给药（40-60人）
- 主要目的是研究药物初步的安全性，确定最大耐受剂量
- 主要针对健康受试者，抗肿瘤药Ⅰ期多为晚期肿瘤患者
- 几个重要概念
- FHD：first human dose
- SAD：single ascend dose
- PK：pharmacokinetics
- ADME：absorption distribution metablism elimination
- MAD：multiple ascend dose
- MTD：maximum tolerated dose
- DLT：dose limited toxicity
剂量爬坡
- 剂量爬坡的节奏
- 太快：增加受试者风险
- 太慢：增加不必要的实验例数，浪费临床资源
- 递增的原则
- 初期幅度可较大，后期减小
- 安全性大的药物剂量递增幅度大，有的可成倍；安全性小的药物递增幅度小
经典3+3设计（standard 3+3 design）
- 优点
- 应用于90%的爬坡试验
- 简单易操作
- 临床中心经验丰富（研究者熟悉）
- 安全性高
- 缺点
- 限定患者人数，不够灵活
- 错误估计MTD
- 让过多的患者使用没有疗效的剂量
加速的剂量滴定爬坡（accelerated titration design，ATD）
- 优点：接受无效剂量的患者更少，允许受试者内剂量升高
- 缺点：掩盖了延迟或累积的毒性
药理学终点为指导的爬坡（PGDE）
- 优点：适用于剂量和毒性不是单向递增的关系
- 缺点：需要及时的PK/PD终点的测量；人体中药理终点和毒性的关联不同于动物
以模型为基础的爬坡（adaptive model-based design）
- 优点：所有受试者数据都用来估算MTD；提高获得Ⅱ期推荐剂量的效率和准确性
- 缺点：需要统计师和软件支持；假设的剂量-毒性模型和实际情况偏差