走近神经退行性疾病｜专访浙江大学钟贞研究员

编者按：
本栏目旨在与脑科学相关的科研人员以及产业界人士深入交流，直击科研和生产一线，帮助大家更好的了解脑科学现状和未来发展动态。

时间导览

00:00 – 00:53 采访背景

01:05 – 05:39 嘉宾学术背景

05:46 – 13:48 神经退行性疾病与变性蛋白沉积

13:50 – 24:41 神经退行性疾病的攻克与挑战

24:58 – 35:20 研究工作与家庭的平衡

采访背景

提到神经退行性疾病（neurodegenerative disease），大家可能并不是特别熟悉，但是当我们提到帕金森综合征（Parkinson’s disease, PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），还有著名物理学家史蒂芬•霍金曾经罹患的“渐冻人症”（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS, 肌萎缩性侧束硬化症。之前网上大热的“冰桶挑战”，就是一个呼吁大家关注“渐冻人症”的公益活动），大家可能就会恍然大悟，其实这些耳熟能详的疾病都属于神经退行性疾病。这些疾病不仅让患者的生活难以自理，容易产生抑郁的心理状态，还需要护理人员的精心照顾。与此同时，他们的家人也承受着难以估量的心理和经济负担。那么神经退行性疾病究竟是什么样的疾病？如何彻底医治呢？今天我们脑人言有幸邀请到了浙江大学的钟贞研究员钟老师，请她带领我们走近神经退行性疾病，了解它的发病机理，揭开这类疾病的神秘面纱。

嘉宾学术背景

主持人：钟老师您好！我是主持人雨安，非常荣幸今天可以跟您连线，可以先给大家介绍一下您的学术经历和目前所从事的工作吗？

嘉宾：我在复旦大学上海医学院就读硕士，当时主要从事胚胎干细胞分化的工作。硕士毕业以后，我很荣幸的获得了爱丁堡大学的全额奖学金，并在这里完成了博士。博士期间主要是以斑马鱼为模式生物，研究神经的发育与再生。博士毕业以后，我又有幸申请到英国MRC-LMB的fellowship，开始从事神经退行性疾病的研究。去年我获得了浙江大学医学院百人计划研究员的位置，正式加入浙江大学医学院，开始组建自己的实验室，继续从事神经退行性疾病的机理研究。

主持人：您在介绍的时候说到，现在的研究和研究生阶段做的研究有些不同，您能具体介绍一下有哪些不同吗？为什么最终选择做神经退行性疾病？

嘉宾：这可能是很多做研究的同事和学生遇到的一个普遍现象，就是在一开始确定自己的研究方向时没有选择自己最想研究的方向，或者在一开始并不确定自己的研究方向。但这其实并不妨碍我们去一步步接近我们最想做的研究方向。从上海医学院到爱丁堡大学，我在逐步确立我的研究方向的时候，发现研究其实是相通的。虽然研究的领域不同，但研究的基本思维是一致的，研究方法也是通用的。

我在爱丁堡大学期间的接受的训练对我之后的神经退行性疾病的研究也是必不可少的。而且之前的研究也对我现在的研究起到了很好的支持作用，比如我可以从神经发育的方向去考虑如何推进神经退行性疾病的研究。所以我想分享给研究生同学的一点是，即使最初没有找到合适的研究方向，坚持地走下去，一定会越来越接近那个目标。

我在学临床医学的时候，特别想当一位神经内科的医生。在去临床内科轮转的时候，我发现对于神经内科的病人当时还没有一种非常有效的治疗方法。所以我就考虑通过从事一些基础研究来改变临床医疗的现状。虽然当时并没有接到神经相关的课题，但因为一直有这个梦想，就会一直关注着这个方向。所以我觉得坚持初心还是很重要的。

神经退行性疾病与变性蛋白沉积

主持人：能给我们介绍一下目前神经退行性疾病的研究进展和现状吗？

嘉宾：现在很多科学家都在想办法找到一个靶点，能够推迟神经退行性疾病在病人身上的发展和恶化。在众多的神经退行性疾病中，有大家熟悉的阿尔茨海默病，帕金森综合征，亨廷顿跳舞症，还有大家比较陌生的腓骨肌萎缩症、遗传性痉挛性截瘫等等。他们都有一个共同特征，就是在病人的神经系统中，都存在着变性蛋白的沉积这一共同的病理特征。那么变性蛋白究竟是引发疾病的原因还是疾病发展的产物，是科学家还在争论的一个问题。

最初的一个假说是变性蛋白论，就是大家认为它就是导致疾病的一个原因。针对这样的一个假说，就有很多研究在开展，比如著名药企礼来（Eli Lilly）、Biogen去设计单抗来抑制β-淀粉样蛋白，因为β-淀粉样蛋白正是阿尔茨海默病中最主要的一种变性蛋白沉积。那么现在各种单抗都还在临床试验的过程中。

图1. 变性蛋白在神经退行性疾病不同脑区沉积

刚刚提到的变性蛋白的沉积对于病理产生了两个最主要的影响。一是loss of function，就是说当它成为变性蛋白沉积在体内时，它作为正常蛋白的功能就缺失了。二是gain of function，就是说它作为垃圾蛋白在细胞内沉积，影响了细胞正常的代谢，为细胞带来了毒性。

而这些变性蛋白又影响着不同的神经系统，造成了两种最主要的临床表现。一种表现是例如ALS影响了运动神经元。ALS一开始产生了上肢和下肢的肌无力，逐渐影响到呼吸，最终导致死亡。而例如帕金森综合症，它会通过影响中脑中的黑质的多巴胺分泌导致运动减少。这些疾病的产生都主要集中在运动神经元上。另一种临床表现，例如阿尔茨海默病最初是影响到了病人的中枢记忆。所以在神经退行性疾病在临床表现上，主要分为运动神经元的损伤和中枢记忆及意识的改变。

那么现在的临床治疗主要是支持治疗，比如通过增加多巴胺的分泌来治疗帕金森病，但是所有的支持性治疗都没有解决变性蛋白沉积的问题。而且变性蛋白的沉积存在一个传染的过程，它能诱导新的健康细胞中的正常蛋白形成新一轮的变性蛋白。所以现在就有很多科学家围绕着如何阻止变性蛋白的传播的问题在展开研究。这种变性蛋白与疯牛病的朊病毒的性质相似。我们之所以称它为朊病毒是因为用抗核酸的紫外线照射对它不会产生任何影响，而如果用灭活蛋白质的方法就能够减轻这种病毒的传播。所以是变性蛋白而不是病毒在其中充当传播的介质。

图2. 变性蛋白在细胞内复制扩增并在细胞间播散

神经退行性疾病的攻克与挑战

主持人：在研究的进程中，主要有哪些困难和挑战？

嘉宾：我觉得在研究的过程中还是有很多困难和挑战的，其中有两个最主要的挑战。一是目前人类对这类疾病的认识还停留在一个比较表浅的位置。刚刚我也提到有两个假说，第一个假说就是变性蛋白是造成疾病的直接原因——这些毒蛋白直接杀死细胞。但这个假说后来受到一些挑战，这就出现了第二个假说，就是说这些变性蛋白只是疾病发展的结果，而真正引起这种细胞毒性的是细胞内的一些生化反应。

针对这两种假说，科学家都在展开特别深入的研究，从而确定哪一种假说是符合这类疾病发展的逻辑过程。挑战之二是我们还是缺少一个好的实验模型。我们最常用的实验模型是转基因小鼠。那么转基因小鼠怎么做呢？我们首先让小鼠过表达，比如过表达tau，SOD1这类变性蛋白的基因，从而在小鼠体内形成不同变性蛋白的沉积。那么小鼠也会形成跟人类疾病相类似的一些临床症状，比如SOD1转基因小鼠的运动功能会急剧下降。

但是这样一个模型，现在也受到很大的挑战。一是因为小鼠不是一个mini的人类，人本身和小鼠有很大的不同；二是即使我们撇开种属差异不谈，变性蛋白在小鼠体内急剧增加也更趋近于人类疾病发展到晚期的表现。而在疾病的晚期控制其进展，本身也是不符合常规逻辑，我们应该从早期想办法抑制疾病的进一步发展。针对转基因小鼠，现在有科学家已经做了很多工作，让这种变性蛋白的表达更趋于温和，更接近人类疾病的发展。

还有现在大家倾向于用的iPS细胞。iPS细胞是将病人身上的细胞重新编程为干细胞，然后用干细胞再分化为神经元。在这个过程中，细胞保留着病人的一整套基因，那么它所呈现的细胞机制也更接近于病人疾病发展模型。但是iPS也有它的一些限制，因为它只能作为一个体外模型。在iPS中验证的一些信号通路，我们最终还是希望能在动物体内得到验证。所以这就是现在的一些困难与挑战。

主持人：钟老师您的实验室具体在做哪方面的研究？

嘉宾：回国以后我希望我的研究还是围绕着神经退行性疾病的发病机制来开展，并希望能在有生之年找到一个特异性的靶点，当然这是一件不太容易的事情。

我的第一个研究方向还是围绕着变性蛋白在神经系统内的沉积，这样一个共通的疾病病理来展开。这些变性蛋白在细胞内沉积，而且通过复制、传播、扩增，形成这样一个恶性循环的过程。我希望能够在这个过程中寻找一些细胞生物学的关键点，从而设计一些探针和大规模的screen，来找到它真正的靶点。我研究的第二个方向专注在ALS这个疾病上，因为它与其他的神经退行性疾病相比，致死率非常高。像阿兹海默氏病的生存周期大概有8-10年，而ALS只有不到三年（小编内心OS：史蒂芬•霍金真是一个奇迹）。

ALS这个疾病还有一个很特别的点是，自从上个世纪90年代发现第1个SOD1致病基因开始，随着测序技术的提高，发现了越来越多的致病基因，到目前已经大概有30个这样的致病基因。所以我们就想探索这些不同致病基因之间的关系，是什么原因让他们导致了相同的疾病。所以我们希望能够结合临床疾病，发现更多的致病基因，然后探索它们共同的致病机制和治疗靶点。

图3. 神经退行性疾病随着老龄化发病增加，健康天平倾斜。而我们期待能找到更多的靶点蛋白，恢复平衡。

主持人：目前国内外在神经退行性疾病的研究上有哪些区别？

嘉宾：现在神经退行性疾病的研究是国际上的一个热点，在西方国家这类疾病的发病也特别高。我在剑桥做神经退行性疾病研究时发现在这个人口只有12万人的小镇上，独立的神经退行性疾病研究中心，包括大学中的研究中心和院系，加起来都有十几个。他们把神经退行性疾病的不同研究方向，例如神经免疫方向，分子、蛋白结构的方向，凝聚在一起形成了一个特别大的网络，集中优势来解决这个世纪科学难题。

现在国内也是有特别多的科学家，做神经退行性疾病的研究。如果我们能够有更多的交错互补，集中优势力量来解决难题，会让研究更有效率更有意义。我们国家最近也越来越重视这一块的研究，我们也希望有更多的研究人员加入到这个领域和我们一道来攻克这个世纪难题。

研究工作与家庭的平衡

主持人：在做研究的过程中，您有哪些心路历程可以跟我们来分享？

嘉宾：可以说每一个研究员的科研道路都不会一帆风顺，大家上的第一堂课就是学会接受失败。我们做研究是因为我们有好奇心，希望能够解决一个科学问题或者疾病难题。有了这样一个目标，我们才能在过程中接受失败，走得更远。如果只是抱着一味想要发表文章的想法，那么在困难面前有可能很快放弃。

第二，我觉得选择适合自己的实验室对一个人的科研道路至关重要。在做出选择之前，要去了解这个实验室和它主要的研究课题以及自己能在这个实验室中从事的工作。有些实验室需要你去独立完成一项工作，而有些实验室更多依靠老师同学的协调配合。每个实验室都有自己的研究风格，所以找到适合自己的实验室，能够避免在科研的道路上少走弯路，促进在自己的研究方向上的发展。

主持人：作为女性研究者，您是怎么平衡科研与家庭生活的关系？您对此有什么建议呢？

嘉宾：有一件比较巧合的事是从上研究生开始，我在上海、爱丁堡、剑桥的老板都是女性。她们都各自有家庭，也有自己的研究工作，我从他们身上言传身教学到了很多关于如何平衡家庭生活和工作的事情。

有人曾经问过我是去读博还是应该去组建家庭，而我觉得这两件事是不矛盾的。建立家庭也不是人生的终极目标，我们最终还是希望能够拥有一个独立的自我。而我们只有在探索未知世界，追寻自我的过程中，才能得到更多对于自我的肯定。在这个过程中，如果我们能同时兼顾好工作和生活，这是一种挑战，也是一种收获。

当时在做博士后的时候，我已经有孩子了。有同事问过我为什么每天还这么快乐，兼顾工作和孩子不会有很多压力吗？我当时跟他们开玩笑说，如果想要快乐的科研生活就去生个小孩。其实孩子会教我把工作做的更有效率。我感触最深的是，当我面临着很大的科研压力的时候，回到家里看着孩子的笑脸，我的压力和疲倦就消失不见了，取而代之的是一种舒心的感觉。而在家因为孩子而感到烦躁时，回到实验室就能感受到一种舒心和宁静。在这两种环境中的转换不仅我的心情得到了调节、压力得到了舒缓，工作效率也提高了很多。

此外，在跟孩子相处的过程中，能够把孩子和科学教育融合起来，我觉得是一个特别有趣的现象。比如说，我前段时间花了很久写自然科学基金。当我终于准备上交的是时候，我刚上小学的女儿问我在写什么。在她的不断要求下，我和她分享了我在做的研究，而且得到了她很好的反馈。

我女儿说她也想做研究，她想要研究外星人是否存在。我鼓励她把她的科研计划写下来，我问女儿她的研究目的和研究手段是什么。令我惊讶的是，她竟然认真的回答了出来说她的目的是想和外星人做朋友，手段是需要一个很好的望远镜。在这样一个过程中，我能看出来小孩子对科研是非常有兴趣的。最终，女儿还把她的研究计划写了下来。我希望通过这样的一些沟通，能够让她感受更多科研的方法和乐趣，这也是一个非常重要的教育过程。

主持人：非常感谢钟老师接受我们的采访，不仅让我们更加详细地了解了神经退行性疾病的基础知识和研究进展，也为走在科研道路上的同学们分享了许多中肯的建议和有趣的经历！觉得用“听君一席话，胜读十年书”来描述我现在的心情也不为过。获益匪浅，感激不尽！也祝愿钟老师的研究工作与家庭生活一切顺利！

嘉宾介绍

钟贞博士，浙江大学百人计划研究员，博士生导师。

于2007年在复旦大学上海医学院取得生物化学与分子生物学硕士学位以后，即获得英国爱丁堡大学研究生全额奖学金以及海外留学生奖学金（ORS）支持她完成该校神经生物学博士学习；2011年至2016年英国剑桥医学研究中心分子生物学实验室（MRC-LMB）博士后，于2016年至2017年在该研究中心任研究员（Investigator Scientist），主要研究神经退行性疾病发病机理。2019年5月加入浙江大学基础医学院。

联系方式：zhenzhong@zju.edu.cn

代表论文：

Zhong Z, et al. and Bertolotti A (2018) “Prion-like protein aggregates exploit the RHO to cofilin-1 signaling pathway to enter cells” EMBO J. 15;37(6):e97822. (IF 2018: 11.227).
Hanssum A*, Zhong Z*, et al. and Bertolotti A (2014), “An Inducible Chaperone Adapts Proteasome Assembly to Stress.” Mol Cell. 55(4):566-77 (IF 2018: 14.648)
* Co-first authorship