从 2012 年新的 CRISPR 系统被发现，到如今进入癌症、眼科疾病等多领域疾病的研究，基因编辑技术取得了长足发展并已逐渐从实验室走向临床。基因编辑技术的下一步转化成为重要“课题”。
2018 年，美国生物技术公司 Sangamo 开启了基因疗法治疗镰状细胞病 (sickle cell disease, SCD) 临床试验，希望治疗这种遗传性血液疾病。CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 也于 2018 年开展了治疗同类疾病的临床研究。去年 12 月，博雅辑因在美国血液学年会上发布其 β- 地中海贫血基因编辑治疗项目的规模化生产及临床前安全性和有效性试验数据；今年 5 月，博雅辑因与艺妙神州宣布合作研发治疗肿瘤的通用型 CAR-T 疗法，引来业界关注。
博雅辑因由基因编辑技术领军人物、北京大学生命科学学院教授魏文胜于 2015 年创立，致力于将前沿的基因组编辑技术转化为治疗遗传病和癌症的创新疗法，同时为药物研发提供解决方案。目前，博雅辑因已开发出针对造血干细胞和 T 细胞的体外细胞基因编辑治疗平台，基于 RNA 单碱基编辑技术的体内基因治疗平台和针对靶向药物研发的高通量基因组编辑筛选平台等四大平台。
2018 年，魏东博士加入博雅辑因并担任首席执行官。魏东博士拥有 20 余年跨国企业的创新药物研发及管理经验，曾在 BioMarin、Elan、美国强生公司等企业领导并管理十余个创新药的全球临床开发工作，涉及癌症、阿尔茨海默症、神经退行性疾病、自身免疫疾病等多项疾病药物研发。从北京大学生物系遗传专业毕业后，魏东博士又分别取得了宾夕法尼亚大学沃顿商学院工商管理硕士(MBA) 学位和美国密歇根州立大学微生物学博士学位。
图 | 博雅辑因 CEO 魏东（来源：博雅辑因）
师从魏文胜教授的袁鹏飞博士现任博雅辑因首席技术官。袁博士是中国较早一批接触基因组编辑技术并对其进行开发及应用转化的学者，拥有近 10 年基因编辑技术开发及应用转化经验。其多项成果发表在 Nature、Cell、Nature Biotechnology 等生物学顶级杂志上。袁博士拥有北京大学双学士学位及博士学位。
图 | 博雅辑因首席技术官袁鹏飞（来源：博雅辑因）
关于基因编辑技术的转化、CAR-T 疗法的发展等问题，生辉与魏东博士、袁鹏飞博士进行了探讨。
“做一家最好的基因编辑转化公司”
生辉：博雅辑因想成为一家怎样的公司？对标公司有哪些？
魏东：我们的定位是做一家最好的基因编辑转化公司。所以无论是在 DNA 层面还是 RNA 层面进行编辑，无论是开发创新疗法还是加速药物研究，我们始终致力于基因编辑技术的转化应用。这是我们的重点，也是我们一直布局的方向。
我们对标的不是某一家公司，而是基因编辑领域中最前沿的公司。目前来看，做的比较好的公司大多在美国。以 CRISPR 系统为例, 主要有 CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、Intellia Therapeutics和 Beam Therapeutics 等公司；以 RNA 碱基编辑器为主导的如 Shape Therapeutics、Korro Bio 等公司近年来也受到了很多关注；此外，美国也有专门用高通量基因组编辑技术来找新的靶向疗法的公司，我们在这些领域都有涉猎和布局。
生辉：在用基因编辑技术治疗疾病方面，博雅辑因为什么首选了 β 地中海贫血？
魏东：一般来说，在技术刚开始应用到疾病治疗阶段，选择一种相对简单的疾病进行攻克，成功率更大。β 地中海贫血疾病是一种单基因遗传病，可以通过改造造血干细胞来进行治疗。从患者体内提取造血干细胞并通过基因编辑技术进行改造，再将改造后的造血干细胞输入人体内恢复血细胞正常功能。整个过程可操作性较大，这也是大多数基因编辑技术公司会先选择对单基因遗传疾病开展研究的原因。
β 地中海贫血本身是一种比较典型且患病人数较多的疾病。全国地贫基因携带者高达 3000 万，主要集中在南方，如广东省、广西省和海南省。不过，国家政策协调之下，新生儿患者逐渐减少，目前中型和重型的地中海贫血患者约 30 万人。在现有治疗方法中，除了输血和异基因造血干细胞移植外还没有更好的治疗方案，而基因编辑疗法则是给患者多了一种选择。这也是我们目前进展最快的项目 。
生辉：魏文胜教授实验室和博雅辑因共同自主研发的 RNA 单碱基编辑技术——LEAPER，与 CRISPR 系统基因编辑技术有哪些区别？
袁鹏飞：相比于 CRISPR 系统，LEAPER 主要有两大区别：
第一，LEAPER 是 RNA 单碱基编辑器。在未来治疗疾病方面，与可编辑 DNA 的 CRISPR 系统不同。对于一些罕见病或者遗传病的治疗，永久性的 DNA 编辑可能更合适。而对于一些只是因为其他原因暂时性产生的疾病，如代谢类疾病、疼痛类疾病，并不需要永久的改变 DNA，只需要改变 RNA 进而改变蛋白质的表达来进行治疗，相对来说更安全。
第二，LEAPER 不需要递送蛋白质或者编码蛋白质的核酸才能发挥作用。我们知道，CRISPR 系统基因编辑工具组合中有较大的蛋白，如 Cas 蛋白。在 CRISPR 系统对基因进行编辑时，需要将这些大蛋白递送到体内的准确位置才能发挥作用，而 LEAPER 不需要递送大蛋白，因为它所使用的蛋白质本身就在细胞内。使用 LEAPER 时只靠一条特殊设计的“向导”RNA，就能够通过招募细胞内源的蛋白对目标 RNA 上特定的核苷酸产生高效精准的编辑。这条小 RNA 既可以装在 AAV 这样的病毒载体里，也可以像小核酸药物那样化学合成。在递送方面变得简单，也降低了开发难度。
“研发 CAR-T 细胞疗法，企业合作是趋势”
生辉：今年 5 月，博雅辑因宣布与艺妙神州合作共同研发通用型 CAR-T 疗法，为什么会选择做通用型 CAR-T？
魏东：这要从 CAR-T 细胞疗法的背景说起。人类患癌很大原因是癌症细胞从人类的免疫系统中逃逸了，免疫系统无法识别癌细胞，自然无法杀伤癌细胞。而目前已经获批的三款 CAR-T 细胞疗法就是巧妙的将 “CAR” 装载到 T 细胞上，相当于装了一个“弹头”，能够让 T 细胞准确靶向癌细胞。
不过，虽然现在已有三款自体 CAR-T 细胞疗法获得 FDA 批准上市，但也面临着很多问题。由于自体 CAR-T 细胞疗法需要改造的 T 细胞必须来自病人本身，这对 T 细胞的收集带来了很大的难度。因为很多癌症患者接受 CAR-T 细胞疗法之前已经接受了多次化疗，其体内的 T 细胞活力很弱。有些患者的 T 细胞即使勉强进行了收集，但制备后的 CAR-T 细胞也不足以杀伤癌细胞，治疗效果并不好。
同时，由于 T 细胞来自病人本身，所以只能进行 “个性化” 定制。这又会带来两个问题：一个是制备时间长，另一个是价格高昂。通常情况下，从取 T 细胞开始到患者接受 CAR-T 细胞的注射，需要两到三周的时间，但这段时间对于病情严重的患者来说，等待时间太长。即使患者等得起，一次治疗就需要 40 万美元左右的费用对于普通家庭来说也很难承受。就算攒够了一次治疗的费用，一到两年后可能会复发，又有多少家庭可以再继续第二次的治疗？
自体 CAR-T 细胞疗法存在的问题，也促使了通用型 CAR-T 细胞疗法的诞生。通用型 CAR-T 细胞疗法选择的是健康人体的 “强壮”T 细胞，相比患者本身的 T 细胞活力要高很多。而通用型 CAR-T 细胞的挑战之一在于异体 T 细胞如何在宿主体内存活并发挥治疗癌症的作用，这就需要我们使用基因编辑技术对异体 T 细胞进行编辑，“去掉” 重要的免疫排斥分子，再加上 “CAR” 靶向癌细胞。
相比自体 CAR-T 细胞疗法，通用型 CAR-T 细胞疗法有很多优势。由于通用型 CAR-T 细胞疗法可治疗不同的患者，所以可提前大量生产 CAR-T 细胞。等患者需要使用时，像用药一样由医生开具并进行治疗。这其中减少了患者等待的时间，并且制备细胞的成本由多位患者分摊，大大降低了治疗费用。当然，这个过程说起来简单，但真正要做成是很不容易的。
生辉：国内做 CAR-T 的公司很多，为什么会选择与艺妙神州合作？
魏东：我们和艺妙神州的合作来自于之前的一些接触和判断。选择艺妙神州主要有这些原因：
第一，我们希望找一家在技术和工艺都很好、在 CAR-T 领域下很大功夫的合作者。因为我们知道做一个新工艺和流程很不容易，整个流程的复杂性跟我们的造血干细胞平台相比要复杂太多，所以一定要找到在 CAR-T 领域做 “CAR” 的技术非常扎实的公司。而艺妙神州在技术和工艺方面做的都很好。
第二，我们希望合作者的技术是经过临床验证的。国内虽然做 CAR-T 的公司很多，但是真正有临床试验数据的并不多，临床试验数据很好的公司就更少了。而艺妙神州在临床数据方面是优秀的。
第三，双方在战略上要吻合。我们双方都认为通用型 CAR-T 是一个非常有潜力的领域。他们主要聚焦于 “CAR” 上，我们主要聚焦于用基因编辑技术改造 T 细胞上，这两个加在一起正好形成了我们的合作。我相信术业有专攻，在各自领域提升自己的科技实力能让我们走的更快。国内其他公司都是一家公司做整个 CAR-T 的流程，相对来说难度更大。我们和艺妙神州是国内第一个采用合作模式研发 CAR-T 的公司，而这种模式在国外已经很普遍，并且我认为这种合作模式将是未来的趋势。
生辉：双 CAR 技术是不是难点？博雅辑因会如何解决这一问题？
魏东：双 CAR-T 细胞甚至是多 CAR-T 细胞，对于博雅辑因来说并不是问题。因为我们不需要将多个 “CAR” 放在同一个 T 细胞上，而是让靶向不同靶点的 CAR-T 细胞一起使用，未来就像药物联用一样。我们用同一供体制备大量的 T 细胞，通过基因编辑技术去除其免疫排斥分子，然后装载上不同的“CAR”，这样就可以靶向不同的靶点，减少肿瘤免疫逃逸，进而为未来攻克实体瘤带来新机会。
“关键是治病救人”
生辉：我们了解到国内也有多家做基因编辑的公司，相比其他公司，博雅辑因的主要优势有哪些？
魏东：我认为有以下两点：
第一，我们的科技实力很强。我们的创始人是魏文胜教授，他的实验室是国内第一个做基因编辑的实验室，也处于国际领先地位。
第二，在转化方面，我们应该是做的最好的一家公司。投资人需要看到公司有很强的科技实力，更希望看到有产品。基因编辑是一个非常新的科技，如果要将其转化成产品，就需要更多有制药经验的人、有基因编辑生产的人、非临床实验的团队加在一起，而一个公司能够把这样的团队建立起来就很不容易。我们公司国内第一家能够坚持这样的公司。国内的投资有种“雪球效应”，当你成了这个领域的领先者之后，雪球就会“越来越大”，吸引到更多的资金。
生辉：当博雅辑因成为一家全球化的公司时，会不会与国际上的基因编辑公司产生正面“交锋”？
魏东：我认为不会是“交锋”。在我看来基因编辑一个新兴的领域，更多的是大家一起合作。因为我们都有一个共同的目标，那就是把基因编辑技术真正转化成产品，关键是救治病人，这才是最重要的，而不是要争所谓的“世界第一”。我们始终关注的是用我们的技术和产品真正为患者谋福利，希望能治病救人。
生辉：公司的建设和人才的引进都需要资金的支持，您可以与我们分享博雅辑因在资本方面的最新进展吗？
魏东：我们设下了能够与国外优质基因编辑公司对标的目标，就一定要做出一个有足够竞争力的公司。我们看到很多优秀的公司，都在国外并且很多都已经上市，有足够的资金支持。基因编辑技术是革命性的，也是需要大量资金投入。我们也很幸运，得到了多方投资人和多地政府的大力的支持。过去两年，我们融资总额超过了 2 亿 5000 万元，这在国内基因编辑公司里很少见。我们是基因编辑领域国内发展最快的公司，在不久的将来，也会有新的融资消息向大家公布。
生辉：博雅辑因会更青睐什么样的投资者？
魏东：我认为有以下几点：
第一，认可我们所做的事业。创新永远是一个艰难的过程，所以希望投资人看到的是创新之后的价值和意义，而不是希望来赚一笔快钱就走，这点对我们来说特别重要。而我们从 2015 年开始的天使投资人，到 A 轮、pre-B 轮的投资人都是一直支持我们并且会继续走下去的投资人。
第二，投资人在这个领域里的投资是战略布局。这是一个需要深耕、众人拾柴火焰高的领域。想要真正将国内基因编辑领域的公司打造成一个在国际上有竞争力的公司，就需要持久的投入。虽然我们公司融资金额不低，但和国外公司相比还是有一定差距的，他们很多都已经上市了。所以要真正的跟他们竞争，那就必须有我们自己特色的平台。我们会筛选对我们现在和今后布局最有战略合作意义的投资人。
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来源：oschina
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