2020 年 6 月 19 日，泛生子完成全球史上最大癌症精准医学 IPO。
2020 年 6 月 12 日，燃石医学登陆纳斯达克，使其早期投资机构联想之星实现近 80 倍账面回报，超过其当期基金规模的 1.5 倍。
在这巨大商业回报的背后，是人类在不断拓展生命长度的漫长进程中，对癌症精准早筛和伴诊积蓄已久的巨量刚需。而针对 ctDNA、CTC、外泌体、ctRNA 等肿瘤生物标志物的液体活检手段的出现，则为这一蓬勃需求的宣泄带来了合适的出口。
当下虽已有燃石医学、泛生子成功上市珠玉在前，但 CB Insights China 认为在中国庞大而纵深的癌症早筛与伴诊潜在市场需求面前，液体活检领域的拓荒才刚刚起步，“广阔天地，大有作为”。目前中国有将近两百家企业活跃在液体活检领域，呈现百舸争流千帆竞般欣欣向荣之景。CB Insights China 从中遴选出了 28 家大小企业，期望藉此探得中国液体活检行业的些许未来气象。
在本次评选当中，CB Insights China 依据 DPTC（Depth、Popularity、Tendency、Collaboration）体系，从四个维度全方位评估企业自身研发和商业化能力、外界资本态度以及未来发展趋势。具体到肿瘤液体活检榜单上来讲，评价维度包含以下六个方面：技术前沿度、产品数量和质量、技术负责人背景、细分市场规模、融资金额、以及商业化能力。
*以下排名不分先后
关键词：中国肿瘤 NGS 赴美第一股
上榜理由：着力构建肿瘤早筛、伴诊与基因组大数据生态圈。获批中国首个肿瘤 NGS 检测试剂盒，拥有中国唯一一个获中国肿瘤高通量测序实验室技术审核、CLIA、CAP 三重认证的实验室。自主开发的 Elsa-seq 技术通过高效建库、多层降噪和大数据机器学习克服早期肿瘤患者血液中 ctDNA 含量极低不易检查的局限性，在肝癌患者、结直肠癌患者及肺癌患者的独立验证集中分别可达 90%、89% 及 66% 的敏感性。与 Agilent 合作推出中国首个基于 NGS 方法的全自动文库制备系统 Magnis BR，与中科院、复旦大学附属中山医院合作进行迄今为止中国最大规模的前瞻性泛癌种早检研究 “PREDICT”。2020 年 6 月 12 号于纳斯达克上市。
关键词：史上最大癌症精准医学 IPO
上榜理由：活检产品及服务覆盖中国 10 大癌症中的 8 种（肝癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、甲状腺癌和脑肿瘤），涵盖早筛、分子诊断、用药指导、动态监测、预后评估等癌症诊疗各个阶段。服务于中国约 510 家医院，与中国 67 家医院达成合作。其超高深度数字测序技术在 20000X 测序深度下可达到 0.1% 的检测灵敏度；基于赛默飞技术平台开发的 Genetron S5 基因测序仪以及 3D Genetron 生物芯片阅读仪均已上市销售；与中国医学科学院肿瘤医院合作开发的肝癌早筛方法在针对无症状 HBV 携带者的肝癌早筛中展现了极佳的效果。2020 年 6 月 19 号于纳斯达克上市，创史上最大癌症精准医学 IPO。
关键词：肠癌早筛无创甲基化产品完成 FDA 预审
上榜理由：核心技术包括独家授权的基于 NGS 技术的甲基化特征标志物筛选方法，以及自主研发的特异性甲基化标志物检测方法液体活检技术。提供肿瘤精准诊断的完整解决方案，可实现对肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的靶向治疗以及免疫治疗的指导和连续监测。同时，通过子品牌 “鹍远健康” 布局 cfDNA 甲基化靶向测序的早筛早诊领域。肠癌早筛无创甲基化产品常乐思检测灵敏度大于 90%，该产品已于 2020 年 5 月完成美国 FDA 预审，将启动上市前审批关键性临床验证。
关键词：背靠“中国基因测序第一股”贝瑞和康
上榜理由：为贝瑞基因成员企业，依托贝瑞基因在 NIPT 领域的丰富经验无缝衔接至液体活检领域。独有的环化单分子扩增和重测序技术（cSMART）对血液 ctDNA 检测具有万分之三灵敏度，且可绝对定量。实体瘤靶向核心基因检测覆盖 90% 常见恶性实体瘤，为医患提供证据级的精准用药指导。建有可提供超过 50TPflops 算力的自有超算中心，已有数据存储总容量超 7PB，并拥有相应的数据分析系统。
关键词：ctDNA 甲基化肿瘤诊断先行者
上榜理由：中国较早涉足甲基化检测临床应用的基因检测公司，核心技术包括甲基化建库技术 AnchorIRIS，体细胞突变文库制备技术 AnchorViola 以及基于机器学习等算法的甲基化数据系统分析流程 AnchorMonarch。其一管式 AURORA 甲基化检测技术，通过对目标靶点富集进行创新性优化，大大提高了超低丰度 ctDNA 甲基化信号的检测灵敏度和特异性，在三大癌种早筛上的整体表现（ROC-AUC）分别可达 97.3%（肺癌），96.2%（乳腺癌）以及 92.0%（结直肠癌）。研发进度全球领先，包括全球首个高通量甲基化检测肺结节良恶性的诊断产品，并与钟南山院士合作启动 “ctDNA 甲基化高通量检测用于肺部结节良恶性诊断和检测的临床研究”。
关键词：6 年发表 136 篇论文，累计影响因子迈向 1000
上榜理由：具备中国最大的肿瘤 NGS 监测样本库，积累超 28 万例样本。具备极强研发实力，近六年来与国内医院合作发表论文 136 篇，累计影响因子约 911，累计被引 1300 多次。拥有在中国少有的 CAP&CLIA 双认证临床实验室，与全国 500 多家三级甲等医院和肿瘤专科医院长期合作。公司产品 VANGUARD 为国内第一款肺癌 30000X 超高灵敏度测序产品，实现在超高灵敏度检查的同时无假阳性结果，对于千分之一丰度的突变检出率达 95%。
关键词：率先推出肿瘤早筛技术的先锋者
上榜理由：2013 年率先在中国推出早期肿瘤风险筛查技术；自主研发的 GSP 技术检测 ctDNA 的灵敏度可高达万分之五，应用于血液样本和组织样本检测的灵敏度均 >91%，对于低质量样本提取的片段化严重的 DNA 有较高的捕获效率；肿瘤诊疗方面，可进行血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌以及泛种癌的基因检测，其中泛种癌一次可检测 868 个肿瘤用药相关基因，解读 288 种靶向药物/免疫药物与基因变异的关系，准确度达 99.9% 以上。建立了领先的高通量测序平台和高性能计算平台，先后与 Illumina 及阿里云等达成战略合作，具备强大的 Bio-IT 基础和产业化服务能力。
关键词：二十余种基因检测产品获 NMPA 医疗器械证书
上榜理由：拥有业内国际领先、完全自主知识产权的 ADx-ARMS、Super-ARMS、ddCapture、digital dual-direction Capture 核酸分子检测技术平台。 旗下 EGFR 突变基因检测试剂盒（多重荧光 PCR 法）是国内首个获批用于伴随诊断的液态活检产品；ROS1 突变基因试剂盒已在日本、韩国获批上市。截止 2019 年年报，研发的 22 种肿瘤精准医疗分子诊断试剂均获得 NMPA 三类医疗器械注册证。
关键词：医检巨头入场癌症早筛
上榜理由：最早开展液体活检用于肿瘤药物疗效监控及癌症复发的中国医学检测机构之一。旗下实体肿瘤疾病中心推出旨在为患者进行靶向用药指导以及预后评估的结直肠癌 22 基因检测以及肺癌 26 基因检测的液体活检项目。与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院在 ctDNA 早期乳腺癌鉴别诊断的研究中取得积极进展，极大提升了 BI-RADS 4a 以上病变患者的阳性预测值（92%）。具备完善的测序技术平台，同时与华为、广州呼研院、PDGx 以及国外大型药企均有合作。
关键词：外泌体非 NGS 检测技术孵育百元级早筛产品
上榜理由：拥有完整的肿瘤检测产品线，包括组织学基因组检测、ctDNA 液体活检和外泌体液体活检，与中国 200 多家三甲医院展开合作。基于其外泌体标志物开发平台（非 NGS 的检测方法），研发出中国首个进入注册临床试验的外泌体诊断产品——卵巢癌早期诊断试剂盒，这也是全球外泌体诊断领域少数进入注册临床试验的产品之一，未来售价有望实现百元级。其具备全自动化封闭式基因文库制备功能的 ANDiS400 获得中国药监局许可上市，成为全球首款，也是中国至今为止唯一获批的封闭式基因文库制备设备。
关键词：领先测序 + 数据分析平台推动肿瘤基因诊疗
上榜理由：是国内少数掌握核心上游测序技术的企业之一，拥有特有的黄种人基因组数据。新成立的子公司华大数极专注于癌症早筛业务的突破。通过自主研发的甲基化快速靶向建库测序技术（EpiPlexTM），对血液中游离 DNA 中肝癌特异性 CpG 位点的甲基化状态进行单碱基分辨率的定量检测。公开数据显示对早期肝癌的检测能达到 89.5% 的灵敏度和 93.7% 的特异性。未来计划引入外部专业投资机构进行增资推动项目发展。
关键词：与全球多家顶级医院开展临床合作
上榜理由：背靠丽珠集团，为 Cynvenio 与丽珠试剂的合资公司。引进 Cynvenio 公司 Liquid Biopsy 稀有细胞富集分离技术以及 MDA TEST 肺小结节良恶性鉴别诊断技术，Liquid Biopsy 平台可实现直接对接下游各项分子检测，MDA TEST 则为全球唯一的循环异常细胞早筛技术。与香港大学、澳门大学进行深入合作在液体活检领域开展 CTC、ctDNA 和外泌体的相关研究，并取得安德森癌症中心肺部小结节检测相关项目专利权。目前产品已与协和医院、瑞金医院、华西医院、梅奥诊所等多家国内外顶级医院开展临床合作。
关键词：拥有十万级以上超大生物样本库
上榜理由：具备十万级以上超大生物样本库及 20 多项国际技术专利。旗下服务产品包括癌症泛种早筛、肝癌早诊、肝癌预后等方向。以 48.5 万个甲基化位点为基础，依托机器学习和医疗大数据分析进行位点筛选。历经超过 3 万例临床样本数据的反复验证，建立了高精准的肝癌早筛早诊模型，核心技术发表在 Nature Materials、PNAS 等国际顶级科研期刊上。在美国与中国均设有 FDA 认证的 CLIA & CAP 联合实验室以及第三方医学检验实验室和 IVD GMP 工厂。
关键词：全基因组+蛋白标志物+人工智能
上榜理由：采用 cfDNA 低深度全基因组测序加血浆肿瘤标志物检测，并利用机器学习的方法构建多变量患癌风险值（MCRS）模型来区分癌症患者和正常人，实现多种癌症的早期筛查。作为唯一的中国企业，联合北京大学深圳医院和中山大学孙逸仙医院的研究成果与 GRAIL 一同入选 2019 年 ASCO 分子诊断部分口头演讲，并获 ASCO Abstract Award。创始人兼 CEO 茅矛博士曾担任华大基因股份有限公司首席科学官、药明康德转化科学和诊断部高级副总裁以及亚洲癌症研究组织（ACRG）总裁，深耕行业多年。
关键词：“基因雷达”实现 ctDNA + ctRNA 双定位
上榜理由：具有自主知识产权的“基因雷达”是新一代 RNA＋DNA 液体活检技术，克服了当前主流 DNA 液态活检（ctDNA）无法实现 RNA 功能学层面基因检测的技术局限性；建立了基于基因组和临床大数据的统计建模和机器学习发展的 PrediScreen 癌症早筛模型。与包括 8 家世界 500 强在内的 28 家国际药企达成合作协议；与中美顶级临床医院、科研单位展开深度合作，积累了大量基于生物标记物的临床数据；支持在中国-美国-欧洲-亚洲-澳洲同步进行的国际多中心新药临床试验。
关键词：启动全国多中心肿瘤液体活检临床试验
上榜理由：基于低深度 WGS，建立了一种低成本、便于操作、准确、可针对泛癌种的 CCeS 三维泛肿瘤早筛分析方法，从 cfDNA 浓度、CNV 模式及 Error Spectrum 三个角度分析数据建立早筛模型，实现早期肿瘤信息的捕获；其自主研发的超低频突变捕获技术 ESRiT，可以很好地解决常规 ctDNA 检测技术存在的检出率低和假阳性率高的问题。全资母公司科迅生物联合中国癌症基金会合作成立专项基金，与 17 家国内顶级肿瘤医院共同启动全国多中心液体活检项目。拥有“优旭”、“优逸”等 CTC 产品和 ctDNA 产品，业务覆盖全国 30 个省市地区及 1500+ 医疗机构。
关键词：手执纳米磁珠的生命“使徒”
上榜理由：致力于通过对 cfDNA 的检测从根本上提高在早期癌症检测或其他临床应用中液体活检的准确性和效率。所应用的更为杰出的纳米磁珠技术保证了其试剂盒产品对低丰度遗传物质的富集检测，可以确保 cfDNA 的高效富集抽提，相较于传统技术抽提效率可提高 10%-10 倍。两款核酸抽提试剂盒以及与之配套使用的自动化核酸提取仪均已在中国上市销售，并与 Beckman Coulter 进行战略合作在全球推广其 cfDNA 抽提试剂盒。
关键词：高特异性靶向检测，热点区域达 1000+
上榜理由：自主研发的 ctBEST 技术，通过对外周血中游离 DNA 片段添加单分子标签、单引物延伸扩增和高通量测序，检测灵敏度可达 0.01%，兼备检测位点多、样本起始量低、通量高的优势；其肿瘤早期筛查产品 SPOTLIGHT，仅抽取 10ml 外周血，通过精准解读血液样本中超低频循环肿瘤 DNA 的基因突变，安全无创地实现对肿瘤的早期筛查和预防。以全球领先的 BT+IT 研发转化能力，形成医学诊断、智慧健康管理和基因健康大数据全方位产业布局。
关键词：测序通量全球第二
上榜理由：自主研发的 CUBE-ctDNA 单分子编码技术，结合高通量测序检测敏感性可达到万分之五，特异性可达到 90% 以上；癌症基因捕获技术覆盖率可达 99.7% 以上。单分子编码和处理技术可以有效除测序中产生的的假阳性，提高准确率。具备强大生物信息团队以及前沿机器学习技术，中美两大研发中心、五大实验室布局全球。测序通量全球第二，业务覆盖超过 300 家三甲医院及千余名临床合作医生。成立 6 年完成 5 轮累计数亿元融资，投资者不乏深创投、软银中国等知名投资者。
关键词：“1+N”，以多维角度实现对肿瘤的综合评估
上榜理由：具有万例基于肿瘤队列样本的液体活检实测大数据积累；建立了一整套多维分子标志物检测平台体系，除 NGS 高通量测序、多靶点 IHC 分析、免疫全景 IO panel 评估、免疫相关液相因子的芯片外，还囊括了甲基化检测以及循环肿瘤细胞检测等；具备国内首创的基于游离 DNA 检测的多个实体肿瘤（肺癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫颈癌）的伴随诊断、预后评估、用药指导的技术平台。成立 6 年，先后进行 5 轮融资，累计金额逾 6 亿人民币，经纬中国、凯风创投、辰德资本等均参与其中。
关键词：亚太地区通量规模最大的基因测序中心
上榜理由：2016 年推出“万人基因组计划”，初步构建起包括 5 万中国典型人群的基因组数据库。自主研发的“人 EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1 基因突变检测试剂盒（半导体测序法）于 2018 年 8 月获批上市，是目前已获批产品中基因数目最多、位点最多、报告周期最短的试剂盒。目前已建成亚太地区通量规模最大的基因测序中心。截至 2020 年 2 月，与项目伙伴合作发表 SCI 文章 517 余篇，累积影响因子大于 3500。合作伙伴遍布全球，包括超过 2600 家科研院所和高校、590 余家医院、1200 余家医药和农业企业等。
关键词：国产高通量测序一体化解决方案
上榜理由：为“华小”一员，团队成员多有华大基因背景。不同于行业内公司普遍采用 Illumina 测序平台，所用基因测序仪器来自华大智造，并与华大深度合作合力打造液体活检平台。已陆续申报完成并投产 Gene+OncoBox 肿瘤 NGS 全自动分析解读一体机、Gene+Seq-2000 基因测序仪、Gene+Seq-200 基因测序仪、Gene+SP-100 自动化文库制备平台以及 Gene+ 系列基因突变检测试剂盒。为国内外 400 余家医院、药企、机构提供服务。
关键词：全球首创分子嵌合技术 XNA
上榜理由：在中、美两地均设有独立临床检测中心，拥有 ISO13485 认证和 CLIA 认证资质及多个独特的技术平台，其中，SuperbDNA 是全球唯一 FDA 认可核酸信号放大技术；DigiPlex 是新一代纳米晶元技术，通过 XNA 和 SuperbDNA 的个性化结合，实现 RNA／DNA 多位点联合定量检测。而其国际首创的 QClamp XNA 分子嵌合技术与纳米技术结合用于液体活检，对 ctDNA 的临床检测，在时间、成本及灵敏度方面均优于二代测序技术。目前拥有多个 CE / IVD 定量 PCR 产品，其中无创肠癌早期筛查、OptiSeq65 基因二代测序等已落地南京临检中心，开展检测服务。
关键词：ctDNA-NGS 技术普惠践行者
上榜理由：建立了一套知识产权自主的 ctDNA-NGS 技术体系，其全球独有的“单链环化，串联纠错” Firefly 技术已获国内外多项专利，且在测定 ctDNA 时，理论准确性可达 99.9999%，有效解决二代测序技术在 ctDNA 检测领域的“ctDNA 突变频率极低”以及“常规二代测序技术背景噪声高”的核心痛点问题。旗下安可康试剂盒是中国市场上继罗氏诊断的 Avenio 与赛默飞世尔的 Oncomine 之后第三个可购买到的商业化试剂盒产品。
关键词：MALDI-TOF 与代谢组学的碰撞
上榜理由：业务分为健康人群早筛以及临床诊断两个业务。旗下产品安安盼产品是基于多基因组学技术，结合 2 万例临床数据样本、机器学习和大数据技术进行分析研究的泛肿瘤早筛检测产品。独有的基质辅助质谱分析技术（MALDI-TOF），有效增强原有信号 1000 至 10000 倍，可用于常见十几种高危癌症以及高发慢性病的诊断与筛查。联合复旦大学附属中山医院等机构研究的临床数据发表在了 CSCO、ESMO 等国际学术大会上。与包括爱康国宾在内的多家体检机构有密切合作。
关键词：另辟蹊径切入“小癌种”伴诊新蓝海
上榜理由：绕开肝癌、肺癌、乳腺癌等高发癌种，以头颈癌、前列腺癌等小癌种伴诊入局，已然成长为中国泌尿系统肿瘤伴随诊断细分领域头部企业，与泌尿系统肿瘤研究领域顶尖机构梅奥医学中心、约翰霍普金斯大学和纪念斯隆凯瑟琳医学中心建立合作。进一步布局尿路上皮癌与肾癌、横向扩展进入结直肠癌领域，并在肿瘤免疫治疗风口真正来临之前提前布局免疫治疗伴随诊断。前身为誉衡药业基因检测服务业务子公司，2018 年完成由通和毓承领投、拾玉资本跟投的 7500 万元 A 轮融资。
关键词：医学服务与仪器制造双管齐下
上榜理由：医学服务覆盖肿瘤伴诊与遗传病辅助诊断。伴诊业务覆盖从化疗到靶向治疗到免疫治疗的全方位用药指导，提供泛癌种肿瘤用药指导检测以及包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、前列腺癌等多种癌症在内的单癌种肿瘤靶向药化疗药用药指导检测，癌种覆盖全面。目前服务于以协和医院为首的数十家中国顶级三甲医院。在仪器制造领域，自主研发百万分之一灵敏度数字 PCR 仪和试剂，检测灵敏度超竞品 500 倍，而售价仅为相关竞品的 20%。
关键词：《中国肿瘤基因图谱计划》合作的唯一企业
上榜理由：在生物信息分析领域独具优势，承担《中国肿瘤基因图谱计划》乳腺癌课题 90% 以上样本的测序任务，并负责生物信息学分析流程优化以及遗传解读等工作。产品与服务覆盖肿瘤早筛、靶向药物伴随诊断、免疫检测、动态监测、预后评估及肿瘤生物信息学大数据分析等领域。2020 年 4 月 20 日完成 B 轮亿元及以上人民币融资，由上海联和领投，和亚化医跟投，弘晖资本、幂方资本、达泰资本等上轮投资方继续跟投。
液体活检的现在
血液是最适合观察人体健康状况的窗口之一。
液体活检主要是通过采集血液样品、检测生物标志物、进行肿瘤分析来实现对肿瘤基因图谱的非侵袭性检测。目前液体活检的生物标志物主要包括循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤 DNA（ctDNA）、外泌体和循环肿瘤 RNA（ctRNA） 等。
图 | 四种常用肿瘤诊断技术对比（来源：CB Insights China）
液体活检之于早筛：多数癌症的早期治愈率可达到 90% 以上，发展恶化到了中晚期时治愈率则会急剧下降。目前常规的医学影像学和肿瘤标记物检测的特异性、敏感性以及标准化程度几乎无法在人体内探测到极早期数量极少的肿瘤细胞，通常癌症在发展至中晚期时才会在常规体检中显示出异常信息。所以精确的早筛将对癌症治愈率的提高至关重要。
液体活检之于伴诊（诊断、用药指导、后期监控）：在肿瘤治疗过程中，也存在药物的选择和实时调整的需求。相同癌症具有的不同突变可能对不同的药物产生耐受，并且病人在开始接受治疗后也会有相当比例会出现耐药的情况。而液体活检分析则可帮助医生判断病人肿瘤的突变类型及其在治疗过程中的变化，以有针对性地制定用药方案，从而有效提高疗效。
图 | 以 ctDNA 为例展示液体活检在肿瘤发病全周期内作用节点，非实际诊疗过程（来源：CB Insights China）
全球范围内癌症液体活检市场迅猛增长。
肿瘤液体活检的应用场景可进一步细分为四个大类：早筛、诊断、治疗指导以及后期复发监控。根据 CB Insights China 对 2018 年和 2023 年全球市场的测算，四大领域整体市场机会均呈现大幅度增长趋势，其中早筛的增长率最高，而治疗指导的绝对增量则大幅领先于其余三类场景。
图 | 不同应用场景下，全球癌症液体活检的市场规模，单位百万美元（来源：CB Insights China）
癌症早筛赛道增速最快，早筛指利用液体活检技术发现癌症高危人群或是无症状患者。CB Insights China 预计到 2023 年液体活检应用于早筛的市场规模将达到 3.44 亿美元，15 倍于 2018 年 2300 万美元的市场规模，是增长速率最大的应用场景。目前专注于此领域的公司包括 GRAIL、Freenome、Thrive Early Detection、Guardant Health 和鹍远基因等。
治疗指导领域市场规模最大，也是目前全球液体活检企业最为聚集的一个细分场景。治疗指导的主要作用是帮助医生为患者精准用药，当然还可进行检测疗效反应、发现耐药机制、追踪肿瘤演绎过程等工作。预计到 2023 年，该领域全球市场规模将达到 11 亿美元。
诊断与后期监控市场规模预计也将有 6 倍和 13 倍的增长，尤其是在检测肿瘤残存病灶和预测癌症复发的方向上，市场需求量大。
图 | 近年来“癌症早筛“在 CB Insights 新闻工具中提及的频次（来源：CB Insights China）
全球范围内各癌种液体活检市场机会均在大幅提升，肺癌居首。预计到 2023 年，全球范围内肺癌液体活检市场规模将达到 6.4 亿美元。肺癌液体活检市场较大的原因主要分为三个方面：1）肺癌患者较多，需求量大。2）治疗肺癌的靶向药较多，在伴随诊断阶段，液体活检最后还是会落在用药指导方面。3）肺器官的特殊性。肺部的样本可及性差，普通组织活检很难获得组织器官，使得液体活检变得愈加不可替代。
图 | 全球范围液体活检在不同癌种当中的潜在市场规模，单位百万美元（来源：CB Insights China)
在中国，癌症液体活检的市场庞大而纵深。
根据中国国家癌症中心发布的 2019 年中国癌症统计数据（统计数据滞后 3 年），在 2015 年共有 近 400 万人确诊癌症，平均每天有超过 1 万人被确诊，每分钟有 7.5 人确诊。中国巨大的人口基数带来的是各个癌种的各个诊疗方向的巨大市场机会，赛道足够多元与宽广。此外，人口条件带来的另一个无可比拟的优势在于可以提供大量的数据反哺诊疗技术发展，尤其是对于一些在其它国家由于样本数量过少可能是极为小众的疑难杂症，中国的人口优势将在较大程度上缓解这一问题。
图 | 2015 年中国女性、男性主要恶性肿瘤死亡分布图（来源：2019 年中国肿瘤登记年报数据）
除肺癌之外，结直肠癌与肝癌也是中国液体活检的主要战场。作为肝癌负担最重的国家之一，发病率加上人口众多，全球高达 50% 肝癌患者均在中国。
图 | 榜单内公司布局不同细分场景的数量统计（来源：CB Insights China）
榜单内中国液体活检企业融资进展画像：在上榜的 28 家企业当中，上市公司 5 家（燃石医学、泛生子、艾德生物、金域医学以及华大基因）；与相关上市企业的公司关系密切的还有和瑞基因以及圣美生物；尚处于 A 轮融资的肿瘤液体活检公司最多，共有 8 家企业；处于 B 轮融资阶段的公司有 7 家。
图 | 截至 2020 年 6 月 22 日，榜单 28 家公司融资轮次分布（来源：CB Insights China）
全球范围内 GRAIL 融资金额一骑绝尘。截止至 2020 年 6 月 9 日，肿瘤液体活检领域融资额排名前十的创业公司，其中包含三家中国企业：燃石医学（于 6 月 12 日在美国纳斯达克上市）、泛生子（于 6 月 19 日在美国纳斯达克上市）以及和瑞基因。除此之外，近年来中国公司吉因加、臻和科技、世和基因以及鹍远基因均有大笔融资交易额。
资金最为雄厚的 GRAIL 公司总融资高达 20 亿美元，是第二名 Tempus 的三倍有余。总融资额前三的公司均为专一于同一应用场景的泛癌种检测，资本市场对泛癌种检测高度认可。
图 | 截至 2020 年 6 月 9 日，全球癌症液体活检初创公司总融资额对比（来源：CB Insights China）
液体活检的未来
ctDNA 突变检测是肿瘤液体活检的主流方向。
企业在分析物以及检测方法的选择上各不相同，目前较有前景的分析物还是 ctDNA，其主要的检测方法包括 ddPCR、ARMS PCR 、BEAMing 以及二代测序（NGS）等。 其中，基于 NGS 的 ctDNA 液体活检是较为高效也是应用最多的一种策略。
图 | 美国癌症基因组计划项目（TCGA）中，突变频率最高的 20 个基因（来源：portal.gdc.cancer.gov）
另外，由于肿瘤发生机制与癌症驱动基因间的关系复杂，所以不管是用药指导、早筛早诊还是耐药检测，都离不开对核心肿瘤驱动基因的选择。 在癌症基因组计划项目（TCGA）当中，1 万多名癌症患者的临床数据分析出将近 37% 的患者有 TP53 基因的突变，后面的 19 个突变基因均有 5% 以上的突变概率。 目前已经确认的，像 EGFR、ALK 驱动基因的检测技术，在传统的肿瘤组织活检中，已然非常成熟。
除此之外，产品设计中基因检测的覆盖率以及测序深度都将影响产品呈现的敏感性以及特异性。
ctDNA 突变检测在伴诊领域应用的十分广泛，一方面是有明确的诊断共识，另一方面是由于在肿瘤伴诊方面，患者的支付意愿更强，所以不少企业还是会在中短期内，更愿意把资金和精力投入到临床晚期患者的治疗指导当中。
但 ctDNA 存在不同个体内表达水平差异较大、对检测灵敏度要求较高、癌症早期 的检出率较低、无法溯源、超深度检测价格昂贵等问题，ctDNA 突变检测在肿瘤早期检测中的作用有限。
ctDNA 甲基化检测，最有希望的肿瘤早筛突破口之一。
ctDNA 肿瘤特异基因的甲基化检测已被研究多年，是目前最有希望大规模推动液体活检进入肿瘤早筛的技术之一。 其优势也非常的明显：
第一，DNA 甲基化的溯源性。 组织和不同类型的细胞间存在特殊的差异甲基化模式，通过对比抑制甲基化图谱，可以指出 ctDNA 来源，从而确定潜在癌种；
第二，DNA 甲基化异常出现的更早。 相比于基因突变，肿瘤早期抑癌基因甲基化的变化可能发生的更早；
第三，DNA 甲基化的“成簇”性。 甲基化位点的数量远超过点突变，并且临近的 CpG 位点会同时被甲基化或去甲基化，在丰度和信号强度的方面更具优势；
目前 ctDNA 甲基化检测主要运用在结直肠癌、肝癌、食管癌、肺癌以及胃癌这五个高发癌种方向。 其中，像 SEPT9 基因位点的甲基化情况已经被鉴定为结直肠癌 cfDNA 甲基化的标志性位点，中国已有多家企业获批上市该检测位点的试剂盒。
ctDNA 甲基化检测同时也存在一些问题需要解决。 由于肿瘤组织占比以及肿瘤异质性的问题，目前所得到肿瘤特征数据仅为一个平均值。 所以如何获得较高分辨率甲基化模式，进行有效的Biomarker 筛选，以及在获得高特异性甲基化修饰之后，ctDNA 甲基化检测技术也有待进一步开发。 同时，如何平衡准确率和早筛产品成本之间的关系，也是企业无法绕开的问题。
CB Insights China 认为，理想的肿瘤早筛产品应该具备以下几个特征，包括泛癌种检测、无创检测、检测价格控制在千元以内以及具有明确检测的生物标志物。 目前在榜单中，已经开展 ctDNA 甲基化检测进行肿瘤早筛的代表性企业包括莱盟君泰、燃石医学、基准医疗以及鹍远基因等。
操作流程标准化以及大规模的临床验证研究是液体活检未来在中国大规模铺开的必要先决条件。
实施大规模的临床研究和制订标准化的流程一直是肿瘤液体活检领域业内人士的诉求。
液体活检的可靠性以及准确性是大家最关心的问题之一，也是液体活检最需要解决的问题之一。 以 LDT 模式下 ctDNA 检测为例，刨除掉不同企业产品设计的差异性以外，从收取样本、运输、到 DNA 提取、上机检测等一系列步骤都将影响最终检测出的结果。 如果不解决这个问题，取代传统的组织活检以及肿瘤标志物的检测市场是遥遥无期的。
另一方面，虽然在国外临床上以及像 GRAIL 企业在液体活检上初显成功，但其在中国的认可度还不是很高。 所以基于中国的大规模临床研究迫在眉睫。
机器学习结合多组学带来新思路。
在榜单企业当中，我们看到越来越多的企业在从单一分析物转向多个分析物一同分析。 除了基因组以外，还包括转录组、表观遗传组、蛋白组和代谢组的信息。 这样多方位多角度的检测，可以更加高效、准确地评估癌症的发生与发展，并应用到更多的场景当中。
同时，由于多分析物组合的数据复杂性，机器学习等 AI 大数据分析工具可以让科学家从庞大的数据中提取到有用的信息。 一方面，大数据的分析将降低部分癌症筛查的成本； 另一面，将有可能发现肿瘤学领域新的线索。
榜单内，利用机器学习等工具分析检测物数据的包括燃石医学、莱盟君泰、海普洛斯、人和未来、泰莱生物等。
亟待越过的 NGS 垄断大山。
长期以来，中国的上游基因测序设备及耗材供应基本为外资企业所垄断，NGS 关 键技术掌握在包括 Illumina 在内的欧美生产商手里。 整个 NGS 液体活检行业对 Illumina 的测序仪及配套试剂依赖严重，从而导致了居高不下的检测成本。 在中美贸易战阴云之下，一旦生命科学领域系统性风险爆发，势必会重挫整个中国液体活检行业。
尽管目前华大智造势头迅猛，但由于更换全套体系存在巨大的迁移成本，对于使用 NGS 的液体活检厂商来说，换用测序设备需要将整个已经建成的核酸 NGS 体系全部推倒，然后在新的 NGS 平台上进行重新构建，所以目前国产测序仪的发展依然面临着巨大的压力。
市场教育也需要长期推进。
所谓的市场教育主要指基础研究人员与临床医生之间的信息互通。 众所周知，基础研究是液体活检发展的基石，而临床医生则是将这项技术落实于患者诊疗方案的操作者。 双方在患者检测报告及治疗方案上的共识，将直接影响液体活检技术是否可以为患者带来更好的个性化治疗。
万事具备之后，还需等待政策的东风。
2014 年以来，中国出台多项政策支持和规范行业发展。 如 2016 年，中国临床肿瘤学会和中国肿瘤驱动基因分析联盟联合发布《二代测序（NGS）技术应用于临床肿瘤精准医学诊断的共识》，这是中国首个关于二代测序临床肿瘤诊治的共识，对二代测序技术的规范化应用起到了推动作用。
2018 年底，中国国家卫生健康委首次发布肿瘤早筛的规范标准《18 种癌症诊疗规范》，随后，癌症早筛被写入 2019 年的中国政府工作报告等。
图 | 与肿瘤早筛相关的国家政策（CB Insights China 根据公开数据做不完全统计整理）
利好政策不断发布，但仍然有继续完善的空间。就目前而言，肿瘤液体活检还未形成明晰的定义，如何进行临床试验以及如何进行申报，仍是处于空白状态。 而政策在临床方面的不确定性依然对产品的临床进度带来着影响。
对于消费者来说，由于液体活检还未被纳入医保范围，这意味着有意愿的人群需要承受更高的价格。 同时，这项技术也未被纳入肿瘤患者管理的标准临床指南中，这进一步影响了保险机构的承保决定，对液体活检的普及带来了一定的影响。
持续迭代的技术与长久不变的向往。
从中医的“望、闻、问、切”到现代医学动用的各色设备，对身体病变精准的检测与监控一直都是人类数千年以来不变的追求。 当下，我们有幸身处生命科学各类进展爆发的前夜。 CB Insights China 认为，随着人类对基因测序技术的深入掌握以及对肿瘤基因组认知的不断提升，液体活检终将完全替代传统的肿瘤诊疗技术，成为人类迈向更长生命的指引之光。 未来，CB Insights China 团队将持续关注中国液体活检领域，期待其在肿瘤精准治疗中释放更大能量。
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来源：oschina
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