--------什么是T细胞耗竭？--------
跟其他免疫细胞一样，T细胞来源于造血干细胞分化。临床事件中，血常规只能看到淋巴细胞数据和比例， 不能区分B淋巴细胞和T淋巴细胞，其具体区分必须通过染色，做流式分析才能得出。
急性感染和疫苗接种后，T细胞向效应T细胞（Teff）和记忆T细胞（Tmem）分化。慢性感染和癌症病人，T细胞受到抗原持续刺激，细胞记忆不能有效地发育分化，T细胞变得精疲力竭，称之为T细胞耗竭（Tex）。简单说，急性疾病和慢性疾病中，T细胞向两种方向分化，其表面分子是不同的。
Tex细胞在功能上有别于Teff和Tmem，其特点是效应功能丧失，抑制性受体(IRS)表达增高且持续，表观遗传和转录谱改变，代谢方式改变。T细胞衰竭是癌症病人免疫功能障碍主要因素之一。2019年7月，国际顶级期刊Nature曾对T细胞耗竭做出深入的系列报道，阐释转录因子TOX在T细胞耗竭中的重要作用。
--------T细胞耗竭的特征--------
对细胞因子的反应性改变
在慢性感染过程中，病毒特异性的Tex细胞，由于IL-7Rα和IL-2/15Rβ信号通路的缺陷，无法通过IL-7和IL-15介导稳态自我更新。
Tex细胞增殖是通过持续的抗原信号来维持的。但Tex细胞会失去对额外增殖信号的反应能力，并且对未来的相同抗原刺激没有反应，导致记忆稳态的丧失，也是人类Tex细胞的一个特征。
抑制性受体的持续表达（免疫检查点抑制剂作用基础）
Tex细胞的一个关键特征是多IRS的增加和持续表达。免疫检查点抑制剂可以部分地逆转T细胞耗竭。抑制性受体，在Teff有短暂表达，以确保在其发挥完作用后，功能被抑制，维持免疫稳态，避免自身免疫性疾病。
近些年，越来越多的抑制性受体被发现，见下表：
在许多慢性感染和癌症中，多个IRS的共同表达是Tex细胞的共同特征，因而联合靶向是目前治疗癌症的主要临床治疗策略。
代谢改变
代谢可塑性是淋巴细胞的一个主要特征，随激活和环境而变化。急性感染期间，CD8+T细胞线粒体氧化磷酸化从静止状态转化到糖酵解，以满足活化的Teff细胞所需的能量。
Tex细胞的转录图谱显示代谢失调。在体外，PD-1交联减弱PI3K、Akt和mTOR信号，直接影响代谢途径，包括抑制糖酵解。在体内，发育中的Tex细胞表现出代谢紊乱，包括抑制细胞呼吸、降低葡萄糖摄取和线粒体能量失调。
PD-1阻断可以恢复合成代谢，增强葡萄糖摄取，导致肿瘤微环境中葡萄糖的增加。
细胞转录和表观遗传学改变
与Teff和TMEM细胞相比，Tex细胞现在被认为有一个独特的转录程序。基因表达的变化包括编码IRS，转录因子，控制TCR信号通路、共刺激和细胞因子信号以及细胞代谢。
Laura M. McLane,C ,ARjats.cls January 17, 2019
--------T细胞耗竭的免疫疗法--------
检查点抑制剂逆转T细胞耗竭
Tex细胞表达抑制性受体，免疫检查点抑制剂阻断这些信号，已经证实其良好的抗肿瘤作用，逆转耗竭的T细胞，恢复肿瘤微环境浸润T细胞（TIL）功能。
已上市及在研的部分免疫检查点抑制剂：
PD1抑制剂：Opdivo（BMS）Keytruda（MSD) Libtayo(Sanofi/Regeneron)特瑞普利（君实）信迪利单抗（信达）替雷利珠（百济）卡瑞利珠（恒瑞）
PD-L1抑制剂：Tecentrip（Roche）Imfinzi（AZD）Bavencio（pfizer/Merck)
CTLA-4抑制剂：Ipilimumab（BMS）多个类似药及双特异性抗体在开发
anti-LAG3：IMP321（Immutep公司),IMP731(GSK-2831781)(Immutep/GSK)，Relatlimab(BMS/小野），LAG525（Imutep/诺华），TSR033（Tesaro），BI754111（BI）
anti-OX40激动型：IBI101(信达）Pogalizumab（Roche）Tavolimab（Astrazeneca）PF-04518600（Pfizer）
anti-Tim3:TSR-022(Tesaro) Sym023(Symphogen A/S )BMG-453(诺华）
anti-TIGIT：MTIG7192A（Genentech）
联合免疫疗法
在慢性感染和癌症的背景下，多个抑制性受体（IRS）在Tex细胞上共同表达，提示多个IRS协同负性调节Tex细胞。
在慢性LCMV中，共阻断LAG-3和PD-1通路，表现出T细胞衰竭的强劲和协同逆转，在肿瘤系统和其他感染模型中也有类似的结果。
靶向IRS和共刺激受体，加入细胞因子或细胞因子阻断IR阻断剂，以及检查点阻断与放射、化疗和靶向治疗等更传统的癌症治疗相结合，显示出许多潜在的有益的细胞效应。将PD-1阻断与基于细胞的免疫治疗(如CAR-T细胞)相结合，可以提高逆转T细胞耗竭效应。目前正在进行从CAR-T细胞中基因敲除PD-1的试验，以完全避免该检查点对肿瘤微环境的负性调节。
上表为联合免疫疗法临床试验
自身免疫性疾病中的Tex
自身免疫疾病中T细胞显示Tex细胞的转录特征。由自身抗原长期刺激的自身反应T细胞可能表现出衰竭的特征。针对Tex的进一步研究，可能对于自身免疫性疾病的治疗，带来新的策略。
主要参考文献
Wherry EJ. 2011. T cell exhaustion. Nat. Immunol. 12:492–99
Doering TA, . 2012. Immunity 37:1130–44
Moskophidis . 1993，Nature 362:758–61
Day CL,. 2006. Nature 443:350–54
Laura M. McLane,C ,ARjats.cls January 17, 2019
Wherry EJ, . Nat. Rev. Immunol.15:486–99
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