CAR-T细胞疗法在血液瘤领域的“大展拳脚”，让工程T细胞成为免疫肿瘤学领域的重要研究对象。但现在，一家来自美国生物技术产业聚集地——剑桥市的初创公司Be Biopharma正在挖掘工程B细胞的治疗潜力。在Be Biopharma联合创始人、总裁兼董事埃里克斯·拉迪维奇·莫雷诺（Aleks Radovic-Moreno）博士看来，工程B细胞将是细胞疗法的未来。
2020年10月22日，Be Biopharma宣布获得5200万美元A轮融资，该公司计划将利用这笔资金来挖掘工程B细胞治疗多种疾病的潜力。阿列克斯·拉迪维奇·莫雷诺（Aleks Radovic-Moreno）博士谈到B细胞的潜力时说：“我们的使命是开发一种具有广泛新药理学的新型细胞药物。我们认为，B细胞丰富的生物学特性决定了这将是一个巨大的新市场。”
图 | B细胞 (来源: The Scientist）
CRISPR基因编辑B细胞，待掘的“金矿”？
2017年被称为CAR-T细胞疗法的“元年”，诺华的Kymriah和Kite Pharma（吉利德科学旗下公司）的Tecartus相继上市，让CAR-T细胞疗法及工程T细胞成为科学界和医药界重点关注的方向。与此同时，另一种细胞疗法的研究也悄然“萌芽”，那就是针对B细胞的改造。
2017年12月，西雅图儿童研究所免疫与免疫治疗中心首席研究员理查德·詹姆斯博士（Richard James）和戴维·金·罗林斯（David J. Rawlings）博士在《分子疗法》上发表了关于对B细胞进行工程改造的文章，他们发现工程B细胞可能成为某些疾病新的潜在细胞疗法。
（来源：《分子疗法》）
在机体受到特定抗原刺激后，辅助性T 细胞（Th）会分泌一些化学物质刺激B 细胞发育成浆细胞，浆细胞可产生抗体来消灭“入侵者“。与 T 细胞短暂应答不同的是，B浆细胞可在体内存活长达数十年并可一直产生抗体。抗体是一种蛋白质，而B浆细胞这种可长年分泌蛋白质的特点引起了科学家的兴趣，因为这意味着有机会将B浆细胞改造为体内的“蛋白质工厂”让其长时间分泌蛋白，有治疗蛋白质缺乏症相关疾病的潜力。
设想虽然美好，但在实际操作中原代人类B细胞的体外培养、扩增、修饰和分化都受到了技术的限制，难以做到。而理查德·詹姆斯和戴维·金·罗林斯通过试验和研究很好地解决了这一系列难题：他们配置了“B细胞活化混合物”（包括白介素2、10、15等物质）让取自人类外周血的B细胞达到了36倍的扩增，解决了B细胞在体外培养和扩增的问题。随后，他们选择使用同源性定向修复（HDR）和基因编辑技术对B细胞进行编辑，编辑后B细胞携带目标蛋白质的基因，培养分化之后可形成浆细胞，并可产生大量的目标蛋白质。
图 | 人类外周血（来源：HAYKIRDI）
理查德·詹姆斯和戴维·金·罗林对B细胞的成功改造，让B浆细胞成为体内的“蛋白质工厂”成为可能。
因缺乏凝血因子Ⅸ（各种蛋白质组合）而导致的B型血友病成为他们试验的第一种疾病。他们从人类外周血中取出B细胞，利用同源性定向修复技术（HDR）和基因编辑技术将表达凝血因子IX（FIX）的基因敲入B细胞基因组中，并让B细胞分化为浆细胞，试验结果显示浆细胞高水平分泌凝血因子IX（FIX）。
根据Evaluate Pharma 的数据显示，全球B型血友病药物市场规模约为20亿美元，到2025年预计将突破26亿美元。而目前针对B型血友病的治疗除了通过静脉注射凝血因子浓缩剂以防止预期性出血外尚无很好的治疗方法，此项技术的突破也让这个市场多了一个“淘金者”。
除了治疗蛋白质缺乏症相关疾病外，自身免疫疾病也成了理查德·詹姆斯和戴维·金·罗林另一“攻克目标”。
浆细胞虽然能产生对抗病原体的抗体，但有时也会出现产生过多或者错误抗体的情况，这就会导致自身免疫疾病。理查德·詹姆斯和戴维·金·罗林对B细胞研究后发现，有四种基因控制B细胞分化为浆细胞，其中，浆细胞分化需要IRF4和PRDM1 / BLIMP，而PAX5和BACH2则拮抗浆细胞的分化。
他们利用CRISPR / Cas9对这四种基因进行编辑，试验结果显示：沉默IRF4和PRDM1 / BLIMP基因后，B细胞分化为浆细胞的概率明显减少，所分泌的抗体也明显减少；而沉默PAX5和BACH2后，B细胞分化为浆细胞的概率明显增加，所分泌的抗体也明显增加。并且沉默IRF4和PRDM1 / BLIMP基因要比沉默PAX5和BACH2基因作用更明显。通过基因编辑技术改造B细胞从而治疗自身免疫疾病也成为可能。
在三年前的采访中，理查德·詹姆斯博士曾介绍过工程B 细胞的潜在应用。“虽然研究将首先在实验室中开始，再在患者中确定工程B细胞是否可以逆转疾病，但从理论上讲，它们具备为B型血友病等蛋白质缺乏症患者提供治愈的潜力。虽然现在也有改善B型血友病的治疗方法如定期注射凝血因子浓缩剂，但这种方式无法治愈且需要终身输注。相比之下，工程B细胞可以长年表达需要的蛋白质，对于患者来说，有了更多的选择。我们的研究还表明，经过改造的浆细胞可以递送蛋白质来消灭传染原，或抑制自身免疫性疾病中出现的过度活跃免疫反应。”
2019年，同是来自西雅图的另一位科学家贾斯廷·泰勒（Justin Taylor）博士又将工程B细胞的应用拓展到了“疫苗”这一领域。贾斯廷·泰勒博士利用基因编辑技术对小鼠B细胞进行改造，使其具备抗RSV病毒（呼吸道合胞病毒）基因，然后将小鼠暴露在RSV病毒环境中。五天后发现，对照小鼠的肺部充满了RSV病毒，接受过工程B细胞的小鼠肺部几乎没有RSV病毒。这一研究让工程B细胞具备了“疫苗”的潜力，人们可以通过改造B细胞从而产生相应病毒抗体来保护人类免受致命病毒的侵害，甚至攻克一些医学界难题，如艾滋病。
这三位来自西雅图的科学家们用自己的试验结果证明了改造后的工程B细胞，不论是在治疗蛋白质缺乏症、自身免疫疾病还是疫苗方面都有着广阔的前景。
业内第一家“试水”商业化的公司，但成本将是一个问题
距离2017年理查德·詹姆斯和戴维·J·罗林斯博士在实验室研究工程B细胞，已经过去3年了。曾经的想法也到了被验证的时刻。于是，Be Biopharma带着5200万美元的融资出现在大众视野中，而参与此次融资的包含有Atlas Venture、RA Capital Management、Alta Partners、Longwood 基金、Takeda Ventures，Inc.等多个投资机构。
图| Be Biopharma（来源：Be Biopharma官网）
Be Biopharma作为行业内第一个专攻工程B细胞的公司，其技术自然是来自理查德·詹姆斯和戴维·J·罗林斯两位的多年来在工程B细胞领域的研究成果。目前，理查德·詹姆斯和戴维·J·罗林斯都在Be Biopharma担任科学顾问。此外，Be Biopharma的科学顾问委员会还包括哈佛医学院教授、马萨诸塞州总医院自身免疫中心主任Shiv Pillai博士和加州大学旧金山分校微生物学和免疫学系教授Jason Cyster博士。
技术的落地少不了资金的支持，Be Biopharma的首席执行官斯坦伯格（Steinberg ）和总裁埃里克斯·拉迪维奇·莫雷诺（Aleks Radovic-Moreno）均来自投资方之一的Longwood基金。
斯坦伯格是Longwood基金的合伙人，同时也是Pyxis Oncology、Restorbio（NASDAQ：TORC）等多家公司的首席执行官兼联合创始人。他之前曾在波士顿咨询公司和Vertex Partners从事生物制药战略咨询，并在P&G Pharmaceuticals（宝洁制药）从事研发。
埃里克斯·拉迪维奇·莫雷诺博士是Longwood 基金驻地企业家，参与建立和支持投资组合公司。他以前是美国生物技术上市公司PureTech Health（LSE：PRTC）的高级副总裁，也是一家致力于改造造血干细胞来治疗疾病公司Vor Biopharma的联合创始人。
“Be Biopharma正在利用B细胞的独特属性，来创造一种不同于传统细胞或基因疗法的新型药物。”斯坦伯格表示，“B细胞可以进行工程改造以表达多种蛋白质，具有产生持久应答的潜力，并且可以进行剂量滴定和多次给药，而无需进行毒性预处理。此外，B细胞的各种功能表明B细胞药物可以解决多种疾病，包括自身免疫性疾病、癌症和单基因疾病，以及增强对传染性病原体的免疫反应。我们相信Be Biopharma处于抗击疾病新方法的最前沿。”
对于工程B细胞研究所面临的挑战，理查德·詹姆斯博士说：“在我们可以使用工程B细胞治疗人类疾病之前，我们还需要了解更多信息。我们将要解决的另一个重要研究领域是确定有效治疗所需的工程浆细胞的数量，以帮助我们更加全面的评估工程B细胞疗法的潜力。同时，在实践中这将是一种昂贵的疗法，个性化的自体CAR-T细胞疗法一次治疗花费接近50万美元，就目前研究进展而言，工程B细胞疗法也将是个性化的，所以费用也是一个问题。”
-End-
来源：oschina
链接：https://my.oschina.net/u/4399154/blog/4688452