8 月 10 日，总部位于马萨诸塞州的微生态制药公司 Seres Therapeutics 披露了其口服微生物药物 SER-109 用于治疗复发性艰难梭菌感染（CDI）的 III 期临床试验的数据。与安慰剂相比，在接受药物治疗后八周内，患者的复发率降低 30.2%，复发风险降低 73%（HR=0.27）。
这一消息对于股价持续低迷的 Seres 而言，无疑起到了关键作用。截至 8 月 10 日盘后，Seres Therapeutics 股价上涨 389.22%，收盘价达 22.70 美元，创下近三年多以来的新高。不过，目前的股价仍没有恢复到历史峰值。
图丨 Seres 股价变动（来源：Yahoo）
生辉就这一事件采访了国内专注于微生态制药的初创公司——未知君的创始人谭验。他预测，“按照目前情况，（SER-109）最快的话明年应该能够拿到 BLA 的批准，具体上市时间可能跟他们商业化 GMP 生产车间的建设时间有关，我预计最快明年晚些时候或者后年早些时候能够正式上市。”
III 期数据喜人，将积极推进上市
在最新的 III 期临床试验中， SER-109 达到了主要终点。
临床 III 期研究（ECOSPOR III ）是一项多中心、随机、安慰剂对照的研究，共招募了 182 例复发性艰难梭菌感染患者。所有患者均使用标准抗生素，一半的患者口服 SER-109，一半的患者使用安慰剂。在 SER-109 组中，仅有 11.1% 的患者复发，而安慰剂组中的这一数据为 41.3%，具有统计学意义；如果将 ECOSPOR III 研究的复发率转化为持续的临床有效率，SER-109 组为 88.9%，而安慰剂组为 58.7%；此外，在该临床试验中，SER-109 组安全结果良好，与安慰剂组无明显差异。
在之前的讨论中，FDA 表示，ECOSPOR III 期的主要终点必须达到相对风险的 95% 置信区间上界低于 0.833，才能支持 Seres Therapeutics 公司在该研究的基础上提交 BLA（生物制品上市申请）。III 临床试验的疗效结果相对风险为 0.27（95%CI=0.15-0.51），低于之前与 FDA 协商的统计阈值，达到允许该临床试验提交 BLA 的疗效要求。不过，本次公开的数据中仅包含 182 例艰难梭菌感染复发患者，而 FDA 先前已经指出，需要至少 300 名患者才能支持 BLA 的提交。
Seres 方面已经表示，将与 FDA 进行进一步的接洽，以讨论 SER-109 的 BLA 提交。“鉴于 ECOSPOR III 中观察到的良好疗效和安全性结果，先前 SER-109 临床研究中观察到的安全性结果，以及复发性艰难梭菌感染患者尚无良好治疗手段的现实需求，我们计划与 FDA 讨论安全性数据，要求进行 BLA 备案。”同时，Seres 已经着手进行商业化方面的准备。
好事多磨，III 期临床数据将 Seres 从死亡边缘拉了回来，但未来这款药物是否能快速上市，还存在不确定性。
此外，Seres 在复发性艰难梭菌感染上，还面临着广泛的市场竞争。全球有 86 项临床研究都针对这一适应症展开，治疗手段可大致分为抗生素和微生物组疗法（包括粪菌移植）。在微生物组疗法领域，Seres 需要面对的其中一个强有力竞争对手是 Rebiotix 公司研发的 RBX2660，这款药物基于粪菌移植技术，用于艰难梭菌感染的防治，目前处于临床 III 期，同样也获得了 FDA 授予的 “突破性疗法” 认证；此外，Finch Therapeutics、NuBiyota、Vedanta Biosciences 也都在从事类似研究，且进入了临床阶段。
1 年内融资 3 次，雀巢 19 亿美元重金投入
艰难梭菌是美国最棘手的抗生素耐药性细菌之一，每年仅在美国就造成超过两万人死亡。最常见的治疗方法是万古霉素和甲硝唑，但这两种药物疗效有限。事实上，感染过艰难梭菌的患者此后复发率极高，首次复发感染的风险大约是 25%，二次复发风险为 40%，其中超过 60% 的患者经历了两次及以上的复发。而且，虽然抗生素可以治疗急性感染，但也会使肠道菌群失调恶化，使患者更容易复发感染，形成恶性循环。
美国 FDA 已经将艰难梭菌感染指定为孤儿药适应症，预示了巨大的潜在市场。
2007 年底，美国国立卫生研究院（NIH）宣布将投入 1 亿 1500 万美元正式启动酝酿了两年之久的“人类微生物组计划”（HMP），旨在收集跟人体相关的所有微生物，探讨微生物群落的丰度对人体的影响，从而帮助了解其在人类健康和疾病中的作用。人类微生物组计划开始后，不同国家、不同组织也陆续开展了微生物组研究。
科学的突破，是 Seres 崛起的背景。
2010 年，Seres 的前身 “Newco LS21” 由 Flagship Venture labs 年成立，联合创始人是 Noubar Afeyan 和 David Berry。从成立之初，这家公司就确立了 “通过对体内微生物组的调节来治愈顽疾” 的目标。后来，在 2011 年 10 月，Newco LS21 改名为 Seres Health，其中 Seres 是 Sere 一词的复数形式，表示经历演替的生态群落顺序。2015 年 IPO 前，Seres Health 又更名为 Seres Therapeutics。
Noubar Afeyan 和 David Berry 都来自美国生命科学孵化器 Flagship Pioneering，从诞生之初，Seres 就 “身披”Flagship Pioneering 的光环，这从后来几轮融资的投资方也可见端倪。自 2012 年从 Flagship Venture labs “毕业” 后，Seres 获得了累计至少超过 1.2 亿美元的融资。
图丨 Seres 过往融资事件（来源：生辉根据公开信息整理）
Seres 受到投资人高度关注，不仅仅是因为出身“豪门”，也不仅仅是因为踩在了微生态制药的风口上。它拥有一个微生物药发现和药物设计平台，利用这一平台，Seres 将大量疾病患者数据与健康个体进行比较，以确定关键的微生物和功能通路，这些关键的微生物的缺失或过剩可能会导致某一种特殊形式的菌群失调。在此基础之上，通过对微生物群落的调节，就可能达到治疗特定疾病的作用，尽管这种疗法的作用机制尚不明确。
图丨 Seres 研发管线（来源：公司官网）
SER-109 也正是这样被发现的。它是一种口服给药的胶囊，内含从经过筛选的健康人供体中获得的 50 种厚壁菌门细菌的孢子。这种药物可能的作用机制是通过改变菌群组成，提高菌群产生的胆汁酸含量，从而抑制艰难梭菌的生长。
Seres 方面反复申明，SER-109 与粪便微生物菌群移植（FMT）有根本不同。FMT 也被研究用于治疗复发性艰难梭菌感染，但临床结果参差不齐，并可能引发安全问题。而 SER-109 内的细菌经过高度纯化，生产基于严格的制度规范；同时，许多潜在病原体都已经被灭活。
2014 年 9 月 8 日，Seres 在 ICAAC 会议上公布了 SER-109 用于治疗复发性艰难梭菌感染的 I 期临床试验数据，在 30 名复发性艰难梭菌感染患者中，SER-109 可导致临床治愈，有 29 名患者（97％）达到 8 周方案所定义的终点。
临床上的初步验证，成为了 Seres 迎来高速发展的契机。
从 2014 年 5 月到 2015 年 1 月，半年多的时间里，Seres 完成了三轮共计超过 1 亿美元的融资，并于 6 月 26 日登陆纳斯达克，成为微生态制药领域内的第一家上市公司。这次 IPO 筹集了 1.33 亿美元，是当时马萨诸塞州规模位列第二的 Biotech 公司上市事件。
在当时，无论是以美国 FDA 为首的政府机构，还是大型药企，都十分看好 SER-109 的潜力，因为它的 I 期临床试验数据实在太令人印象深刻。2015 年，这款潜在药物先后获得 FDA 的 “突破性疗法” 和孤儿药认证；2016 年 1 月，雀巢也再一次向 Seres 伸出橄榄枝，达成了一项潜在价值超过 19 亿美元的合作。
根据这一协议，Seres 将用于治疗复发性艰难梭菌感染的 SER-109 和 SER-262，以及用于治疗炎症性肠病（IBD）的 SER-287 和 SER-301 在美国和加拿大以外的全球市场上的商业权益授予雀巢健康科学（NestléHealth Science）；雀巢方面则向 Seres 提供 1.2 亿美元的现金预付款，以及后续一系列的里程碑和特许权使用费，总价值超过 19 亿美元。
与雀巢的这项合作，可能是 Seres 在今后近四年的时间里，最后一次高光时刻。
核心项目惜败 II 期临床，明星公司走到至暗时刻
2016 年 7 月，SER-109 在治疗复发性艰难梭菌感染的 II 期临床试验中失败，未能显示出超过安慰剂的疗效。
这项 II 期研究是一项在美国 36 个中心进行的多中心、随机、安慰剂对照研究，共招募了 89 位受试者，随机分配受试者接受 SER-109 或安慰剂。在受试者完成抗生素治疗后，三分之二的受试者口服 SER-109，其余三分之一接受安慰剂。
口服 SER-109 的受试者中，高达 44%（26/59）复发了艰难梭菌感染，而接受安慰剂的受试者中有 53%（16/30）复发，与 SER-109 组相比较，安慰剂组艰难梭菌感染复发的相对风险不具有统计学意义。
数据发布后，Seres 股价接连崩盘。从 2016 年 7 月 22 日的 34.47 美元一路跳水，到 7 月 29 日，股价仅剩 10.94 美元。此后近四年的时间里，Seres 的股价一直在低位徘徊。
不过，Seres 并没有放弃 SER-109。他们总结了 2 点导致临床失败的原因，第一个原因可能是由于 PCR 检测不准确，导致患者及其复发的鉴定存在误诊；第二个原因可能是 II 期研究中的使用剂量不是最佳选择，从而导致 II 期疗效不理想。
2017 年底，他们再次开展了 SER-109 的 III 期临床试验（ECOSPOR III ）。
同行评价：SER-109 具有突破性意义，最快或明年上市
就 SER-109 III 期临床试验的亮眼数据，生辉采访了国内同样专注于微生态制药的初创公司——未知君的创始人谭验。
未知君是中国第一家专注于肠道微生态的 AI 制药公司，致力于通过攻克包括艰难梭菌感染在内的多种疾病。目前未知君已与国内多家知名医疗机构开展临床研究合作，覆盖了肿瘤治疗、神经系统和免疫系统三大领域，包括与北京大学肿瘤医院开展的“菌群移植与抗 PD-1 免疫治疗的联合治疗”，与上海新华医院开展的“菌群移植胶囊应用于伴有胃肠道症状的儿童孤独症患者的有效性的临床研究”，与广州南方医科大学南方医院、南医三院合作开展的“基于菌群移植技术探索肠道微生态环境在 1 型糖尿病患者中疗效价值的临床研究”。（参考阅读：《未知君谭验：微生态制药中美资本流向有很大不同，未来 3～5 年将有大量新药涌现》）
生辉：你如何评价 SER-109 的 III 期临床数据？你认为这样的数据能够佐证这款药物的突破性吗？为什么？
谭验：SER-109 之前临床 II 期没有达到终点，后来对病人筛选、药物剂量等作了调整，这次达到临床终点可以说是意料之中的事情。另一方面也说明微生态药物还处在早期，需要整个行业一起来积累更多的临床数据。未来我相信更多的临床数据能帮助到行业更快的发展和更多适应症得到临床显著效果。对于复发性艰难梭菌感染的治疗而言，肯定是有突破性意义的，我们也很关注和看好未来的商业化。
生辉：你预估 SER-109 可能会在什么时候上市？
谭验：按照目前情况，最快的话明年应该能够拿到 BLA 的批准，具体上市时间可能跟他们商业化 GMP 生产车间的建设时间有关，我预计最快明年晚些时候或者后年早些时候能够正式上市。
生辉：有关人士表示，Seres Therapeutics 股价大幅上涨的部分原因在于前几年微生态制药非常火热、但近几年实际进展不多，导致投资人的信心逐渐下降，而 Seres Therapeutics 公布的三期临床数据提振了行业的信心。你怎么看待这种观点？
谭验：科技行业的发展和成熟基本都遵循 Gartner 的技术成熟曲线，Seres Therapeutics II 期失败，III 期的成功非常经典的符合了这个曲线。首先我觉得技术成熟曲线本身就是一个科学规律，因此有失败有成功是非常正常的，对于从业者来说我觉得更重要的不是看行业处于哪个时期，而是 always believe in science 和 always find a way to bring new science to patients（永远相信科学，永远致力于为患者带来新的科学知识），最终技术曲线都是科学家和研发团队来创造的。
生辉：微生态制药在技术方面的主要难点有哪些？在政策和监管方面所面临的最大阻碍是什么？
谭验：目前来说整个微生态制药行业变得越来越系统化，主要是从临床或者人体数据出发，找到潜在可能有治疗性作用的菌或者菌的产物，然后在体外进行菌株的分离和体外以及动物实验。在算法层面，多组学分析、生态学和人工智能建模、菌株分析算法等等会是未来算法发展的重点，培养组学的发展，特别是高通量、自动化的培养组学，以及高通量多维度的体外筛选 Assay，以及无菌动物（特别是疾病模型的无菌动物）的发展会是生物技术发展的重点。政策和监管层面，目前美国走得最快，其次是欧洲，加拿大和亚洲的日本与韩国，我觉得一个新的生物科技技术发展肯定伴随监管的进步，监管又反过来指导和促进发展，目前来说监管层面怎么样去理解微生态制药带来的新的 MOA（药物作用机制），怎么对复杂的活菌药物的安全性进行更好的指导和监管会是未来的重点。
生辉：菌群对身体状态的影响作用是复杂且多样的，在你看来，目前我们掌握的知识是否足以支撑我们将微生物做成一种药物用于治疗疾病？我们应该如何确保微生态制药的安全性？
谭验：随着人类微生物组计划的发展，目前我们对于肠道微生物跟人体健康和疾病的了解越来越深刻，SER-109 以及其他一些公司，例如 Finch Therapeutics 等的进展表明，微生态药物已经进入到了转化的成熟阶段，未来会有更多形态，更多 MOA 的微生态药物出现已成定局。
生辉：SER-109 一旦获批上市，对行业来说意味着什么？之前你曾介绍，未知君有在美国推进临床实验的计划，目前这个计划有哪些可以公布的进展呢？
谭验：意味着微生态制药行业正式进入成熟期，这个成熟期是从两个层面，一个是技术成熟，一个是商业化落地。我们在今年 7 月已经跟美国 FDA 进行了深度交流，会在年底进行 IND（新药临床研究申请）的申报，未来美国的临床会跟一个合作伙伴来共同展开。
来源：oschina
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