2020 年 7 月 24 日，吉利德科学（Gilead Sciences）公司旗下 Kite Pharma 宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准该公司研发的 CAR-T 细胞疗法 KTE-X19（brexucabtagene autoleucel，商品名：Tecartus），用于治疗复发 / 难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。Tecartus 是一款靶向 CD19 的自体 CAR-T 疗法，也是首个套细胞淋巴瘤 CAR-T 疗法。全球第三款 CAR-T 疗法已来临。
从 1989 年的诞生，到 2012 年成功救活急性淋巴白血病女孩 Emily，再到 2017 年两款产品的上市获批，CAR-T 疗法凭借着在血液瘤领域的显著疗效成为全球最有前景治疗肿瘤的疗法之一。
随着全球血液癌症患病率上升、对新型治疗方案需求越来越大和医疗保健支出增加等，全球 CAR-T 细胞疗法市场大幅增长。有数据显示，全球 CAR-T 疗法市场在 2020 年至 2026 年内将以 34.5％ 的复合年增长率进行增长，到 2026 年年底，预计将达到 89.2 亿美元。
市场的增加也带动了全球创业者的加速入局。据 ClinicalTrails.gov 数据，截至 2020 年 7 月，全球 CAR-T 治疗临床试验登记项目数量达 550 项。中国以 295 项临床试验居全球首位，美国以 177 项临床试验位居全球第二位。中国试验临床数量已是美国 1.6 倍。
面对逐渐扩大的 CAR-T 全球市场和不断加速的竞争，中国企业如何在国际市场中占据一席之地？面对不同市场，企业又该如何选择？生辉与亘喜生物创始人、董事长兼 CEO 曹卫博士进行了探讨。
图｜亘喜生物创始人、董事长兼 CEO 曹卫（来源：亘喜生物）
技术创新，增强行业信心
生辉：CAR-T 行业目前面对的难题是什么？亘喜是如何面对的？
曹卫：CAR-T 行业主要面临这几个问题：
第一，制备周期长。一般情况下，制备 CAR-T 细胞需要两周时间，为的是获得足够多的细胞。一个患者通常需要几亿至几十亿个 CAR-T 细胞进行治疗，随着患者体重的增长需要的细胞数量越多。
第二，成本高。制备周期长连带着成本高。长时间的制备过程中需要消耗大量的易耗品如培养液等，还需要大量人力成本，这些都造成了 CAR-T 的成本高。
面对这些行业问题，亘喜所采取的方式是：技术创新。
针对制备周期长的问题，我们自主研发了 FasTCARTM ，可以将制备周期缩短到一天。我们是如何做到的，FasTCARTM 的细胞效率非常高，在体内扩增效率是常规 CAR-T 的几十倍，可以在体内扩增到治疗数量，所以省去了体外扩增的时间。而我们的 FasTCARTM 细胞在体内扩增之所以能高效，是因为我们在技术手段上进行了突破，提高了基因转导效率，更好地保持细胞年轻态和干性、使其尽量不受耗竭。
针对成本高的问题，我们也进行了有效突破。一方面，扩增阶段的时间缩短，带来了成本的降低。另一方面，我们对病毒工艺进行了改进，提高了病毒载体的效率，也是实现 FasTCARTM 快速转导的条件之一，同时降低了很多成本。若是进口病毒载体，光是一人份的病毒载体就需要近 5 万美元，这个成本就非常高了。而我们自己制备的高效病毒载体 XLentiTM，让成本大幅降低。
当然，提高细胞有效性，缩短细胞体外扩增过程，并不是等比例缩短每一个生产步骤，而是一个技术创新。FasTCARTM 技术有国际专利保护。亘喜所带来的创新技术虽然不能叫“革命”，但可以说做到了“改变游戏规则”。
生辉：在通用型 CAR-T 领域，亘喜的优势是什么？
曹卫：我们自主研发的通用型 CAR-T 也是我们独创的技术。当来自异体的通用型 CAR-T 进入人体后，是否能够有效生存和扩增是通用型 CAR-T 行业所面临的最大的一个挑战。
与美国 UCAR-T 公司 Allogene 相比，我们采取了不同的方式同样有效控制了 CAR-T 进入人体后的免疫排斥问题。Allogene 公司通过药物辅助，与 Anti-CD52 联用来降低患者的免疫系统对通用型 CAR-T 的免疫排斥。而我们的通用型 CAR-T 不需与其他免疫抑制药物联用，就可以有效控制机体所产生的免疫排异反应。我们利用基因编辑技术对基因进行编辑，去掉 “排异基因”，增加或者加强有利于细胞生存的基因，这是我们的技术创新。我们在美国癌症研究协会（AACR）上通过大会发言的形式展示了五个病人的数据。这五个病人体内通用型 CAR-T 的扩增数量很高，比一般自体 CAR-T 在体内的扩增情况还要好一些。
我们对 CAR-T 安全性问题也有明确的改善方向。我们对 DualCAR 的抗原结合区、跨膜区以及共刺激因子等整个结构进行了优化，做了大量的体外实验进行验证和挑选。最终筛选出来的 CAR-T 在不影响疗效的前提下，显著提高了安全性。
生辉：亘喜生物的 CAR-T 产品在制备周期和成本上都有非常强的优势，对于同行来说是不是一种挑战？
曹卫：我觉得更多是对 CAR-T 行业的健康发展注入了一个“强心剂”。因为医疗行业和资本市场对 CAR-T 行业也有一定的担忧。例如，制备周期长、成本高。这与已经批准上市的两款 CAR-T 产品市场销售低于预期是有关系的。
去年我听到一个很有意思的说法是：CAR-T 市场上有点冷下来了。不过是一年时间，行业内如果没有好的、大的消息，就会被认为是冷下来了。而今年传奇上市，股价涨得很高，又被认为这个市场热起来了。有些资本没有从生物制药创新研发的规律去看这个行业的发展历史，而是短线的去评估这个行业的发展状况。
我希望我们在技术上的突破能够给投资人一些信心。现在跟我们接触的资本普遍觉得，成本降低了，生产周期也大幅缩短了，CAR-T 又有新的希望了。如果没有这样的新技术出现，那么资本有可能会选择去投其他的项目，CAR-T 行业就会慢慢冷下去。
所以从两个角度看，我们新技术的出现对一些有竞争的公司可能不是一个好消息，但是大家可以合作。对于投资人来说，看这个行业会更有信心。
生辉：您认为从 CAR-T 赛道里面跑出来的公司应该具备什么样特质？
曹卫：目前 CAR-T 市场体量逐渐增大，国内报批审批途径越来越规范，劳动市场具备了一定人才，资本市场对这个行业的认识也相对成熟了一些。所以现在应该过了最早期的阶段，但还没有到成熟期。
而到了这个阶段，与初期众多资本、公司一拥而上相比发生了很多变化。专业的投资人越来越多，专业的公司也越来越多，行业逐渐有了一些竞品和风向标。所以新入场的 “me-too” CAR-T 公司越来越少，大家或多或少都有一些小创新，但创新的步伐不大。我认为能从这个赛道里跑出来的公司一定是有超强创新能力，给这个行业带来巨大变化的公司。
生辉：除了 CAR-T 之外，TCR-T、CAR-NK 等相关的疗法也在逐渐兴起，您如何看待这些兴起的疗法？
曹卫：我觉得这些技术有发展的必要性，但所有的技术都需要经过临床的检测。TCR-T 疗法的出现也有十几年的时间了，但真正惊艳的数据还很少，它对实体瘤的治疗还需要解决一些深层次的问题。CAR-NK 的优点是副作用小，缺点是在体内的持续性短，所以给药剂量非常大，对规模化生产带来挑战，整个技术还在成熟过程当中。目前来看，治疗有效性比较高的还是 CAR-T，其他疗法可能还需要一点时间。
中国很快出现 “走出去” 的公司
生辉：亘喜生物是否有上市计划？如果亘喜公司上市，对 CAR-T 行业来说，是格局相对固定，还是依旧有很多机会？
曹卫：融资和上市都在计划当中。现在行业、企业的变化太快了，小企业能很快地做成一个大企业 ，大企业也可能做失败，所以格局肯定是未定的。而按照亘喜目前的发展基础和我们的技术、人才、投资人结构、资本结构，我们对未来非常有信心。
我觉得这个行业应该很快会出现从中国 “走出去” 的中型公司，甚至是大公司。只要上市之后，公司走得稳、做得好，将有可能成为这个行业在国际上一家重要的企业。
生辉：中国有机会在 CAR-T 方面赶超美国吗？
曹卫：我觉得有机会。对比目前 CAR-T 行业中美市场，中国临床试验的“量”已经超过美国，这是很好的一步，但是“质”还不够。从长远来看，这个行业还是需要公司有更多的技术含量和快速开发产品的能力，达到市场要求的同时，也能让资本市场的投资有所回报。
我觉得中国的细胞基因治疗行业想要引领世界就需要持续创新，而持续创新需要资本和资源的长期投入与支持。
选对资本很重要
生辉：是什么样的契机让你选择在 2017 年创办亘喜？
曹卫：2017 年之前，中国在 CAR-T 疗法方面的监管和审批还不太成熟，报批途径也不太清晰。政策不明确，为公司融资带来困难；而 CAR-T 的研发需要很多资金投入，在五年前对于初创公司来说很难做到。正好当时我对投资很感兴趣，想在投资行业学习，所以就在 2016 年初从上市公司退了下来，开始做投资。
到 2016 年年底、2017 年年初时，CAR-T 行业出现了很多非常优秀的数据，与以前大不一样，尤其是一些在美国血液学会 (ASH) 上展示的数据。来找我们投资的 CAR-T 项目也变多了，不过这些项目或多或少存在一些不足。
行业显露出的机会和正在面对的挑战，让我有了创业的想法：CAR-T 行业本身非常有特色，是有长久生命力的技术，但也存在着成本高的问题，想要让除美国之外的一些市场普遍使用很难。
如果我们能通过创新对这些问题进行解决，将是一件非常有价值的事情，所以我就在 2017 年开始了我的实践。
生辉：您如何看待国内外投资机构的差异？亘喜更偏好选择什么样的投资机构？
曹卫：我觉得国内外的投资机构是有所区别的，每一家投资机构都有属于自己的 “基因” 和文化。国内部分投资机构可能更关注是否有产品上市，对技术创新性的关心略少一点，而国外一些投资机构可能在技术创新方面关注的多一些。最近我们也遇到很多国内比较好的基金，对我们非常感兴趣。不管怎么说，公司找对投资机构非常重要，关系着公司的未来。亘喜更偏好懂技术和愿意长期陪伴的投资机构。虽然有些投资机构可能本身不擅长技术，但他们能找到资源去评估技术，这也很好。
生辉：您认为 CAR-T 公司选择在哪上市比较合适？
曹卫：我觉得偏好创新型的、技术型的、计划进军国际市场的公司，可能考虑在国外上市会好一些，因为国外的资本市场对技术的分析、看法和重视程度会比较不一样，有多年的经验和评估体系。对于已有一定销售额的、或是专注于中国市场的公司，可能选择科创板或者港股比较合适。主要根据每个公司的 “基因” 和期待的市场而定。
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来源：oschina
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