– 美国临床肿瘤学会(ASCO)和欧洲血液学会(EHA)年会上将口述呈报2期OPTIC试验中期分析 –
– 结果支持依据缓解的ICLUSIG给药方案，能够优化耐药/不耐受慢性期CML患者的收益风险谱 –
– ASCO和EHA上还将呈报CML和Ph+ ALL 2期PACE试验的独立评审裁定数据壁报 –
马萨诸塞州剑桥和日本大阪 -- (美国商业资讯) -- 武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，2期OPTIC（Optimizing Ponatinib Treatment In CML，优化Ponatinib治疗CML）试验中期分析数据将在虚拟的第56届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会和第25届欧洲血液学会(EHA)年会上口述呈报。OPTIC试验是进行中的随机、开放研究，前瞻性评估三种起始剂量（15毫克、30毫克或45毫克）范围内依据缓解的ICLUSIG® (ponatinib)给药方案，旨在优化其治疗存在先前酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗药物耐药或不耐受的慢性期慢性粒细胞白血病(CP-CML)患者的有效性和安全性。
OPTIC中位随访时间约21个月，中期分析数据显示，CP-CML患者ICLUSIG起始日剂量45毫克的收益风险谱最佳，当BCR-ABL1达到≤ 1%时，减量至15毫克。该给药方案导致裁定动脉阻塞事件(AOE)率为5.3%。
OPTIC试验主要研究者、奥古斯塔大学佐治亚癌症中心Jorge Cortes, MD表示：“上述数据有助于重新认识如何通过ICLUSIG治疗优化存在先前TKI耐药或不耐受的慢性期CML患者的收益风险——45毫克继以减量至15毫克的方案证明了这一点——同时保持可处治的安全性。同样重要的是要注意到，在这一存在多种先前TKI耐药的患者人群中，所有三种起始剂量方案均观察到临床收益，且多数缓解并未优于最后一种先前TKI的完全血液学缓解。”
武田将与美国食品药品管理局(FDA)讨论上述数据。OPTIC试验的完整主要分析将在以后开展并呈报。
武田肿瘤治疗领域部主管Christopher Arendt表示：“自2012年FDA核准以来，ICLUSIG一直是适用CML患者的有效治疗选择。上述数据围绕第三代靶向BCR-ABL1抑制剂ICLUSIG的安全性提供了更多背景信息，并可能为如何降低动脉阻塞事件的风险提供进一步指导，我们认为以往这一顾虑已经限制了患者获得ICLUSIG。我们对OPTIC的结果感到振奋，我们打算将上述数据作为补充新药申请的一部分尽快提交给美国FDA。”
OPTIC中期分析(IA)：Ponatinib (PON)三种起始剂量的剂量范围研究。
Jorge Cortes博士将呈报的关键结果包括：
- 截至中位随访期约21个月的中期分析（IA，截止日期为2019年7月），OPTIC试验中77% (n/N=216/282)的患者可评估主要终点。
- OPTIC IA显示，在耐药型居多的人群中，所有三种起始剂量均有收益，该人群中，多数患者(>60%)的最后一种先前治疗药物获得完全血液学缓解(CHR)或缓解率较低。
- 12个月时，45毫克起始剂量队列BCR-ABL1IS达到≤1%的比例最高(38.7%)，该缓解率在减量至15毫克/日之后仍然保持。
- 鉴于较高剂量队列中，研究方案规定按缓解减量，而在最长达2年中仍能保持BCR-ABL1IS ≤ 1%的比例，45毫克队列为75%，30毫克队列为88%。
- 安全性数据包括：
- 在OPTIC IA截止日期（2019年7月），所有患者（N=282例）中最常见（所有患者中发生率≥10%）的任何级别的治疗中出现的不良事件(TEAE)有血小板减少(39.4%)、中性粒细胞减少(25.2%)、高血压(24.1%)、贫血(17.4%)、头痛(17.0%)、脂肪酶升高(16.0%)、关节痛(14.2%)、便秘(12.4%)、血小板计数降低(10.6%)、ALT升高(10.3%)。
- AOE率存在剂量依赖性趋势：
- （45毫克、30毫克、15毫克起始剂量队列）裁定前AOE报告率为8.5% (n/N = 8/94)、4.3% (n/N = 4/94)、2.1% (n/N = 2/94)。
- （45毫克、30毫克、15毫克起始剂量队列）独立专家前瞻性裁定AOE为5.3% (n/N = 5/94)、4.3% (n/N = 4/94)、1.1% (n/N = 1/94)。
- IA时未见AOE相关死亡报道。
OPTIC试验设计
- 2期 OPTIC试验旨在前瞻性评估三种起始剂量范围内依据缓解的ICLUSIG给药方案治疗存在先前TKL治疗药物耐药或不耐受的CP-CML患者。
- 主要终点是在12个月时BCR-ABL1达到≤1%。
- 全球约283例患者入组，每例随机分配至起始剂量45毫克、30毫克、15毫克组。按研究方案，如果出现缓解，即予减量。
除了OPTIC数据，ASCO和EHA期间还将分享2期PACE（Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation，Ponatinib Ph+ ALL和CML 评价）试验AOE独立回顾性评审数据的壁报。
关于OPTIC试验
OPTIC（Optimizing Ponatinib Treatment In CML，优化Ponatinib治疗CML）是一项随机剂量范围试验，旨在评估ICLUSIG三种起始剂量（15毫克、30毫克、45毫克）治疗耐药型慢性期慢性粒细胞白血病(CP-CML)或存在先前接受任何数目TKI后T315I突变历史记录的患者。按研究方案，如果出现缓解，即予减量。预计该试验将知照上述患者使用ICLUSIG® (ponatinib)的最佳剂量。全球各临床研究单位约283例患者入组。该试验主要终点是在12个月时BCR-ABL1达到≤1%。
关于PACE试验
PACE（Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation，Ponatinib Ph+ ALL和CML评价）试验评估ICLUSIG在对达沙替尼或尼洛替尼耐药或不耐受或伴有T315I突变的CML和Ph+ ALL患者中的有效性和安全性。共449例患者接受ponatinib治疗，起始剂量为45毫克/日。据估计，93%的患者既往接受过两种或以上批准的TKI，所有患者中有56%接受过三种或以上批准的TKI。PACE试验中，55%的慢性期CML患者人群在12个月之前获得重大细胞遗传学缓解(MCyR)——PACE试验中CP-CML患者的主要终点——70%的T315I+ CP-CML患者获得MCyR。PACE试验入组于2011年10月完成。
关于CML和Ph+ ALL
CML属于罕见恶性肿瘤，是白血病四大类型之一；由粒细胞早期未成熟版本中发生的基因突变所致，这些粒细胞可形成红细胞、血小板和多数类型的白细胞。随后形成一种称为BCR-ABL1的异常基因，将受损细胞转化为CML细胞。CML通常进展缓慢，但也可转变为生长迅速的急性白血病，从而难以治疗。
Ph+ ALL是一种罕见类型的ALL，累及美国约25%的成人ALL患者，其特征是存在一种称为费城染色体的异常基因。费城染色体阳性(Ph+)患者中，第9号染色体与第22号染色体的片段互换形成一条异常染色体。该互换导致第9号染色体变长，而第22号染色体变短，从而形成BCR-ABL1，并与Ph+ ALL相关。
关于ICLUSIG® (ponatinib)片
ICLUSIG是一种激酶抑制剂，靶向作用于BCR-ABL1，这是慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)表达的一种异常酪氨酸激酶。ICLUSIG属于靶向抗癌药，其设计采用了一种基于计算及结构的药物设计平台，针对性地抑制BCR-ABL1及其突变的活性。ICLUSIG抑制本体BCR-ABL1，同时抑制所有BCR-ABL1治疗耐药性突变，包括耐药性最强的T315I突变。ICLUSIG是唯一获得批准的TKI，其显示出对BCR-ABL1的T315I关守突变的活性。 该突变与对所有其他批准的TKI的耐药相关。ICLUSIG于2016年11月获得FDA的全面批准。ICLUSIG适用于治疗其他TKI治疗药物均不适用的CP、加速期或急变期CML或Ph+ ALL成人患者，以及治疗T315I阳性CML（慢性期、加速期或急变期）或T315I阳性Ph+ ALL成人患者。ICLUSIG不适用、也不推荐用于治疗新诊断的慢性期CML患者。
重要安全性信息（美国版）
警示：动脉阻塞、静脉血栓栓塞、心力衰竭、肝脏毒性
有关完整的加框警示语，请参阅完整处方信息。
- 动脉阻塞：发生于至少35%的ICLUSIG ® (ponatinib)治疗患者，包括致死性心肌梗塞、卒中、脑部大动脉狭窄、重度周围血管疾病、需要急诊血管再通手术。伴有或不伴有心血管危险因素的患者，包括50岁以下患者，曾经发生上述事件。若发生动脉阻塞，应中断或停用ICLUSIG。决定是否重启ICLUSIG治疗时，应权衡收益与风险。
- 6%的ICLUSIG治疗患者发生静脉血栓栓塞。应监测血栓栓塞的证据。若患者发生严重的静脉血栓栓塞，应考虑调整ICLUSIG剂量或停药。
- 心力衰竭，包括致死病例，发生于9%的ICLUSIG治疗患者。应监测心功能。若有心力衰竭新发或恶化，应中断或停用ICLUSIG。
- 肝脏毒性、肝脏衰竭和死亡曾发生于ICLUSIG治疗患者。应监测肝功能。若疑诊肝脏毒性，应中断ICLUSIG。
警示与注意事项
动脉阻塞：1期至2期试验纳入的患者中，35%报告有加框警示语中的动脉阻塞事件(AOE)。2期试验显示，33%的ICLUSIG治疗患者发生心脏血管(21%)、周围血管(12%)或脑血管(9%)动脉阻塞事件。部分患者出现1种以上事件。致死性和危及生命的事件发生于治疗起始的2周内，发生时剂量低至每天15毫克。ICLUSIG还能引起复发性或多部位血管阻塞。患者需要血管再通手术。至首次AOE的中位时间介于193-526天。发生这些事件最常见的危险因素有高血压、高血脂症、心脏病史。AOE多发于高龄者、有下列病史者：缺血、高血压、糖尿病、高血脂症。若疑似发生AOE，应中断或停用ICLUSIG。
静脉血栓栓塞：静脉血栓栓塞事件发生于6%的患者，发生率分别为5% (CP-CML)、4% (AP-CML)、10% (BP-CML)、9% (Ph+ ALL)，事件包括：深静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性浅静脉炎、伴失明的视网膜静脉血栓形成。若患者发生严重的静脉血栓栓塞，应考虑调整ICLUSIG剂量或停药。
心力衰竭：2期试验显示，致死性或严重的心力衰竭或左室功能不全发生于6%的患者。最常见的心力衰竭事件为充血性心力衰竭和射血分数降低（各3%）。应监测患者有无与心力衰竭吻合的体征或症状，按临床指征进行处治，包括停用ICLUSIG。若发生严重的心力衰竭，应考虑停药。
肝脏毒性：肝脏事件见于29%的患者（11% 为3度或4度）。重度肝脏毒性发生于所有疾病队列。包括肝功能衰竭和死亡。3例BP-CML或Ph+ ALL患者死亡：1例在ICLUSIG启用1周内发生爆发型肝功能衰竭，2例为急性肝功能衰竭。最常见形式是下列指标升高：AST或ALT（所有级别为54%，3度或4度为8%，5%在末次随访时未恢复）、胆红素、碱性磷酸酶。至事件发生的中位时间为3个月。应监测基线肝功能，随后至少每月一次或按临床指征复查。若有临床指征，应中断、减量或停用ICLUSIG。
高血压：治疗中出现的收缩或舒张血压(BP)升高见于68%的患者，其中12%属严重，包括高血压危象。若高血压伴有意识模糊、头痛、胸痛或气促，可能需要紧急临床干预。基线收缩BP<140/90毫米汞柱的患者中，80%发生治疗中出现的高血压（44%为1期，37%为2期）。132例基线1期高血压患者中，67%发生2期高血压。ICLUSIG用药期间，应监测并处治血压升高，治疗高血压，以便血压恢复正常。若高血压无法用药物控制，应中断、减量或停用ICLUSIG。若高血压显著恶化、不稳定或难治，应中断治疗，并考虑评估有无肾动脉狭窄。
胰腺炎：7%的患者报告胰腺炎（6%为严重或3/4度）。许多此类病例在ICLUSIG停药或减量后2周内缓解。治疗中出现的脂肪酶升高发生率为42%（16%为3度或以上）。用药最初2个月应每2周检查一次血清脂肪酶，随后每月一次或按临床指征复查。有胰腺炎或酗酒史的患者应考虑额外的血清脂肪酶监测。可能需要停药或减药。若脂肪酶升高伴腹部症状，应停用ICLUSIG治疗，并评估患者有无胰腺炎。若患者症状完全消退且脂肪酶水平<1.5 x ULN，可考虑重启ICLUSIG。
新诊断CP-CML中的毒性增加：新诊断CP-CML患者一线治疗的前瞻性随机临床试验显示，ICLUSIG 45毫克每天一次的严重不良反应风险是伊马替尼400毫克每天一次的2倍。中位治疗暴露期少于6个月。该试验因安全性问题而于2013年10月中止。ICLUSIG组的动静脉血栓形成和阻塞发生率至少是伊马替尼组的2倍。ICLUSIG治疗患者的下列发生率高于伊马替尼组：骨髓抑制、胰腺炎、肝脏毒性、心力衰竭、高血压、皮肤/皮下组织疾病。ICLUSIG不适用、也不推荐用于治疗新诊断的慢性期CP-CML患者。
神经病变：总体而言，20%的患者出现任何级别的一次周围神经病变事件（2%为3/4度）。最常见为周围神经病变为感觉异常(5%)、周围神经病变(4%)、感觉迟钝(3%)、味觉异常(2%)、肌肉无力(2%)、感觉过敏(1%)。脑神经病变发生率2%（<1%为3/4度）。神经病变患者中，26%发生于治疗第一个月期间。应监测患者有无神经病变症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。若疑诊神经病变，应考虑中断ICLUSIG，并进行评估。
眼毒性：患者有发生导致失明或视物模糊的严重眼毒性。视网膜毒性包括黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、视网膜出血，发生率2%。结膜刺激征、角膜糜烂或擦伤、眼干、结膜炎、结膜出血/充血/水肿、眼痛发生率14%。视物模糊发生率6%。其他眼毒性包括白内障、眶周水肿、眼睑炎、青光眼、眼睑水肿、眼球充血、虹膜炎、虹膜睫状体炎、溃疡性角膜炎。基线时及治疗期间应定期开展全面的眼科检查。
出血：出血发生于28%的患者（6%属严重，包括致死）。AP-CML或BP-CML、以及Ph+ ALL患者严重出血事件发生率较高。胃肠道出血和硬膜下血肿是最常报告的严重出血事件，发生率均为1%。多数出血事件发生于4度血小板减少患者。严重或重度出血者应中断ICLUSIG，并进行评估。
体液潴留：体液潴留发生率为31%。最常见的事件为外周水肿(17%)、胸膜积液(8%)、心包积液(4%)、外周肿胀(3%)。严重事件发生率为4%。1例脑水肿患者死亡。治疗中出现的严重事件者包括：胸膜积液(2%)、心包积液(1%)、外周水肿(<1%)。应监测患者有无体液潴留，并按临床指征处治患者。按临床指征，可中断、减量或停用ICLUSIG。
心律不齐：心律不齐发生于19%的患者(7%为≥3度)。据报告，室性心律不齐占所有心律不齐的3%，其中1例为≥3度。导致起搏器植入的症状性心动过缓发生于1%的患者。房颤是最常见的心律不齐(7%)，约半数属3度或4度。其他3度或4度心律不齐事件包括晕厥(2%)、心动过速/心动过缓（各0.4%）、心电图示QT间期延长、房扑、室上性心动过速、室性心动过速、房性心动过速、完全性房室传导阻滞、心跳呼吸停止、意识丧失、窦房结功能低下（各0.2%）。其中27例的事件导致住院。对于体征及症状提示心率过缓（昏厥、头晕）或心率过快（胸痛、心悸或头晕）的患者，应中断ICLUSIG，并进行评估。
骨髓抑制：59%的患者报告骨髓抑制不良反应（50%为3/4度）。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者的此类事件发生率大于CP-CML患者。重度骨髓抑制（3度或4度）见于治疗初期，中位起病时间为1个月（范围<1-40个月）。最初3个月应每2周检查一次全血细胞计数，随后每月一次或按临床指征复查，按推荐进行剂量调整。
肿瘤溶解综合征：2例患者（<1%，1例为AP-CML，另1例为BP-CML）在ICLUSIG治疗期间发生严重的肿瘤溶解综合征。高尿酸血症发生于7%的患者。由于晚期疾病患者可能发生肿瘤溶解综合征，在启用ICLUSIG治疗之前，应确保足量补液，并处治高尿酸水平。
可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：ICLUSIG上市后，治疗患者中有发生RPLS的报告。RPLS是一种神经系统疾病，其体征和症状可表现为癫痫、头痛、警觉度降低、精神功能改变、失明、其他视力和神经系统障碍。常表现高血压，根据脑磁共振的支持性发现进行诊断。若诊断RPLS，应中断ICLUSIG治疗，只有在该事件消退后且继续治疗的收益大过RPLS的风险时，方可重启治疗。
伤口愈合受损和胃肠道穿孔：接受ICLUSIG的患者有发生伤口愈合受损。应在择期手术之前至少1周中断ICLUSIG。大手术后至少2周内和伤口充分愈合之前不应给药。伤口愈合并发症缓解后重启ICLUSIG的安全性尚未确立。接受ICLUSIG的患者有发生胃肠道穿孔或瘘。胃肠道穿孔患者应永久性停用。
胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ICLUSIG可损害胎儿。动物生殖研究显示，在胚胎器官形成期间给予妊娠大鼠口服ponatinib，在低于人类推荐剂量的暴露量时，可引起不良发育效应。应告知孕妇该药对胎儿有潜在风险。育龄女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后3周内应采取有效的避孕。
不良反应
最常见不良反应：最常见(≥20%)的非血液系统不良反应为腹痛、皮疹、便秘、头痛、皮肤干燥、动脉阻塞、疲乏、高血压、发热、关节痛、恶心、腹泻、脂肪酶升高、呕吐、肌痛、肢端疼痛。血液系统不良反应包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少。
如需报告疑似不良反应，请拨打武田电话1-844-817-6468或FDA电话1-800-FDA-1088或访问www.fda.gov/medwatch。
药物相互作用
CYP3A强抑制剂：应避免合并用药，若合并用药无法避免，ICLUSIG应减量。
CYP3A强诱导剂：避免合并使用。
特殊人群用药
育龄男女：Ponatinib可能损害女性生育力，此类效应是否可逆尚属未知。育龄女性在启用ICLUSIG之前应验证妊娠状态。
哺乳： 建议女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后6天内避免授乳。
欲了解有关ICLUSIG的进一步信息，请访问www.ICLUSIG.com。欲了解处方信息，包括针对动脉阻塞、静脉血栓栓塞、心力衰竭和肝脏毒性的加框警示语，请访问https://www.iclusig.com/pdf/ICLUSIG-Prescribing-Information.pdf。欲了解有关进行中研究的进一步信息，请访问www.clinicaltrials.gov。
武田对肿瘤学的承诺
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来源：oschina
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